Glutamina Oral na Circulação Extracorpórea

INTRODUÇÃO A glutamina (GLN) é o aminoácido livre mais abundante no corpo, sendo comumente conhecido como um aminoácido não essencial devido à capacidade da maioria das células em produzi-lo. Tem muitas funções metabólicas essenciais no organismo; é um substrato energético para a maioria das células (especialmente para enterócitos e linfócitos), um precursor para a síntese de nucleotídeos, glutamato e (em particular) glutationa e um importante antioxidante celular. Desempenha um papel central no transporte de nitrogênio dentro do corpo e é o substrato mais importante para a amoniagênese renal.

Estudos demonstraram que a presença de GLN no meio regula a expressão da glutamina sintetase por meio de um mecanismo pós-transcricional, onde a taxa de degradação da proteína glutamina sintetase é diminuída e sua atividade aumentada, na presença de baixa concentração de GLN. Esse aminoácido modula a função das células imunes e a produção de citocinas por meio da atenuação de múltiplas vias de inflamação, como o Fator Nuclear kB (NF-kB), proteínas quinases, inibição do aumento da expressão do Óxido Nítrico Sintase (iNOS).

Foi demonstrado que é benéfico para o paciente com estresse metabólico, especialmente os pacientes criticamente enfermos. Durante doenças agudas, os pacientes apresentam depleção nutricional, que se correlaciona com baixas concentrações de GLN no plasma e nas mucosas.

Os níveis de GLN diminuem significativamente em doenças críticas, levando a um aumento de complicações infecciosas, falência de órgãos e mortalidade. Além disso, em casos de lesão de isquemia/reperfusão, a GLN aumenta a relação ATP/ADP miocárdica e previne o acúmulo intracelular de lactato.

O GLN demonstrou ser um nutriente chave na resposta do corpo ao estresse e lesões descritas em vários estudos com lesão miocárdica in vitro e in vivo após I/R. Estes incluem glutationa miocárdica aumentada, trifosfato de adenosina (ATP) e glutamato (um importante substrato de estresse para o miocárdio estressado) após lesão de I/R e indução de proteínas de choque térmico, especialmente Proteína de choque térmico-70 (HSP-70) em pacientes criticamente enfermos. A tolerância ao estresse fornecida pelo HSP-70 pode proteger contra lesão celular, lesão pulmonar, lesão por isquemia/reperfusão e choque séptico, pela influência do GLN na resposta inflamatória, estresse oxidativo, modulação da apoptose e integridade da barreira intestinal.

A proteção do miocárdio após lesão de isquemia e reperfusão é crucial no manejo perioperatório de pacientes após circulação extracorpórea (CEC). Essa isquemia é o fator de risco perioperatório reversível mais importante para complicações cardiovasculares. Pacientes submetidos à CEC com uma máquina coração-pulmão (denominada circulação extracorpórea) correm um risco maior de ter "inflamação" anormal em seu corpo após a cirurgia. Essa inflamação pode contribuir para uma recuperação mais lenta da cirurgia, aumento do risco de infecção, aumento do risco de danos a outros órgãos além do coração e um curso mais complicado.

Numerosos estudos experimentais e clínicos demonstraram os efeitos cardioprotetores do GLN, incluindo recuperação funcional miocárdica aprimorada dependente da dose após isquemia normotérmica aguda em ratos. A GLN também demonstrou reduzir o tamanho do infarto para aproximadamente 39% em um modelo de coelho após lesão por isquemia/reperfusão.[19] O tratamento com GLN também aumentou a tolerância à carga em pacientes com doença cardíaca isquêmica (DIC).

Em 2012, um estudo clínico observou uma diminuição significativa no TROP-I em pacientes com cardiopatia isquêmica submetidos à CEC com circulação extracorpórea que receberam (0,4 g/kg de GLN, solução de Dipeptiven) um dia antes da cirurgia. O grupo caso (n=25) apresentou níveis reduzidos de TROP-I em relação ao grupo controle (1,2 ng/ml a 2,4 ng/ml), p=0,035 no primeiro dia de pós-operatório. Além disso, o índice cardíaco mediano e o índice mediano de AVC foram maiores no grupo caso após CEC, melhorando a função miocárdica.

Em outro estudo, os autores observaram níveis de TROP-I significativamente reduzidos em seu ensaio clínico-piloto. Eles realizaram uma intervenção oral em pacientes submetidos à CEC, administrando 25 g duas vezes de suplemento de GLN. Os níveis de TROP-I foram significativamente menores em 24, 48 e 72 horas de pós-operatório (todos p < 0,05).

Apesar dos diversos dados experimentais que mostram os efeitos cardioprotetores do GLN, faltam ensaios clínicos em pacientes com CEC. A constatação de que níveis mais baixos de marcadores de lesão cardíaca são observados em pacientes tratados com GLN oral antes da CEC pode ter implicações importantes nesses pacientes. O objetivo deste estudo é analisar o efeito de uma suplementação oral pré-operatória de GLN na redução dos níveis pós-operatórios de troponina-I em pacientes mexicanos submetidos à CEC sob circulação extracorpórea. O GLN oral proposto neste estudo é baseado no que já foi estudado e considerado seguro.

MATERIAIS E MÉTODOS. Ensaio clínico controlado realizado em 28 pacientes submetidos à circulação extracorpórea com diagnóstico confirmado de cardiopatia isquêmica. O protocolo foi realizado entre janeiro de 2013 e dezembro de 2014 no Hospital de Especialidades do Western National Medical Center, Instituto Mexicano de Previdência Social.

O protocolo recebeu aprovação ética do Comitê Local de Ética em Pesquisa e Saúde. Todos os pacientes deram consentimento informado antes da participação.

Os participantes eram homens ou mulheres não grávidas, com idade entre 40 e 70 anos. Os participantes foram excluídos com base em disfunção renal, hepática ou outras comorbidades preexistentes, como abuso de drogas ou álcool, positividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B/C ou alergias a componentes do GLN. Os participantes também foram excluídos com base em sinais de isquemia contínua, definida pela elevação persistente dos níveis de TROP-I e CK-MB. Eles também foram excluídos se estivessem em uma dieta com qualquer GLN suplementar.

Tratamento Após a inclusão no estudo, os pacientes foram randomizados (envelopes cegos que foram abertos sequencialmente por um farmacêutico do estudo cego), para receber o grupo suplemento oral de GLN ou o grupo controle (CONT) com maltodextrina (como carboidrato complexo isocalórico).

Todos os investigadores e cuidadores clínicos eram cegos para a intervenção do estudo. Todos os pacientes do grupo GLN receberam um suplemento de GLN. A dose total de GLN/maltodextrina dada aos pacientes foi padronizada para 0,5 g/kg/dia durante 3 dias antes da CEC, e tomando uma dose final de 0,25 g/kg/dia de GLN/maltodextrina na manhã da cirurgia 4 horas antes da início da anestesia.

A conformidade com a ingestão do medicamento do estudo foi avaliada por meio de lembretes diários do investigador do estudo e exigiu a devolução da embalagem vazia.

Coleta e análise de amostras do paciente O sangue foi coletado no início (uma hora antes da cirurgia) e, em seguida, uma hora após a cirurgia e 12 e 24 horas após a cirurgia. Após a coleta, o sangue foi processado para análise dos marcadores de lesão cardíaca: TROP-I, creatina fosfoquinase (CPK) e creatina fosfoquinase-Mb (CPK-Mb) e analisados ​​com a tecnologia Meso Scale (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD).

Coleta de Dados Clínicos Todos os pacientes tiveram informações demográficas essenciais coletadas, bem como a fração de ejeção cardíaca pré-operatória no início do estudo. Além disso, foram avaliadas as complicações pós-operatórias, incluindo acidente vascular cerebral, infecções e terapia vasopressora pós-operatória. Foram medidos o tempo de pinçamento aórtico durante a cirurgia e os dias na Unidade de Terapia Intensiva (UCI). A mortalidade no pós-operatório também foi coletada.

Análise estatística As variáveis ​​qualitativas são expressas como números brutos e proporções, enquanto as variáveis ​​quantitativas são expressas como média ± desvio padrão. Para comparar variáveis ​​quantitativas nos resultados entre os dois grupos, foi utilizado o teste U Mann Whitney. Variáveis ​​qualitativas foram medidas usando Chi 2 do teste exato de Fisher em qualquer valor esperado abaixo de 5. Um valor de p de 0,05 ou menos foi considerado significativo. A análise foi realizada no Excel 2013 e no Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 20 para Windows (IBM Corp., NY, EUA).

Considerações éticas O estudo foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki e as Diretrizes para Pesquisa em Saúde do México. O protocolo foi aprovado pelo Comitê Local de Pesquisa em Saúde.