Oral glutamin i kardiopulmonal bypass

INTRODUKTION Glutamin (GLN) er den mest udbredte frie aminosyre i kroppen og almindeligvis kendt som en ikke-essentiel aminosyre på grund af de fleste cellers evne til at producere den. Det har mange væsentlige metaboliske funktioner i organismen; det er et energisubstrat for de fleste celler (især for enterocytter og lymfocytter), en forløber for nukleotid-, glutamat- og (især) glutathionsyntese og en vigtig cellulær antioxidant. Det spiller en central rolle i nitrogentransport i kroppen og er det vigtigste substrat for nyreammoniagenese.

Undersøgelser har vist, at tilstedeværelsen af ​​GLN i mediet regulerer glutaminsyntetaseekspression via en post-transkriptionel mekanisme, hvor hastigheden af ​​glutaminsyntetaseproteinnedbrydning formindskes og dets aktivitet øges i nærvær af lav GLN-koncentration. Denne aminosyre modulerer immuncellefunktion og produktion af cytokiner via dæmpning af flere inflammationsveje, såsom nuklear faktor kB (NF-kB), proteinkinaser, hæmning af stigninger i nitrogenoxidsyntase (iNOS) ekspression.

Det har vist sig at være gavnligt for den metabolisk stressede patient, især de kritisk syge patienter. Under akutte sygdomme oplever patienterne ernæringsmæssig udtømning, hvilket korrelerer med lave plasma- og lave mucosale GLN-koncentrationer.

GLN-niveauer er signifikant faldet ved kritisk sygdom, hvilket fører til en stigning i smitsomme komplikationer, organsvigt og dødelighed. I tilfælde af iskæmi/reperfusionsskade øger GLN desuden det myokardie ATP/ADP-forhold og forhindrer intracellulær laktatakkumulering.

GLN har vist sig at være et nøglenæringsstof i kroppens reaktion på stress og skader beskrevet i flere undersøgelser med in vitro og in vivo myokardieskade efter I/R. Disse omfatter forbedret myokardieglutathion, adenosintrifosfat (ATP) og glutamat (et væsentligt stresssubstrat for det stressede myokardium) post-I/R-skade og induktion af varmechokproteiner, især Heat Shock Protein-70 (HSP-70) i kritisk syge patienter. Stresstolerancen, som HSP-70 giver, kan beskytte mod cellulær skade, lungeskade, iskæmi/reperfusionsskade og septisk shock ved GLN-påvirkninger på det inflammatoriske respons, oxidativt stress, apoptosemodulation og integriteten af ​​tarmbarrieren.

Beskyttelse af myokardiet efter iskæmi og reperfusionsskade er afgørende i den perioperative behandling af patienter efter kardiopulmonal bypass (CPB). Denne iskæmi er den vigtigste faktor for reversibel perioperativ risiko for kardiovaskulære komplikationer. Patienter, der gennemgår CPB med en hjerte-lungemaskine (kaldet kardiopulmonal bypass) har en øget risiko for at få unormal "betændelse" i deres krop efter operationen. En sådan betændelse kan bidrage til langsommere restitution efter operation, øget risiko for infektion, øget risiko for skader på andre organer end hjertet og et mere kompliceret forløb.

Talrige eksperimentelle og kliniske forsøg har vist de kardiobeskyttende virkninger af GLN, herunder dosisafhængig forbedret myokardiefunktionel genopretning efter akut normotermisk iskæmi hos rotter. GLN har også vist sig at reducere infarktstørrelsen til ca. 39% i en kaninmodel efter iskæmi/reperfusionsskade.[19] GLN-behandling øgede også belastningstolerance hos patienter med iskæmisk hjertesygdom (IHD).

I 2012 observerede et klinisk studie et signifikant fald i TROP-I hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, som gennemgik CPB med ekstrakorporal cirkulation, som fik (0,4 g/kg GLN, Dipeptiven-opløsning) en dag før operationen. Casegruppen (n=25) viste reducerede niveauer af TROP-I sammenlignet med kontrolgruppen (1,2 ng/ml til 2,4 ng/ml), p=0,035 på den første postoperative dag. Det mediane hjerteindeks og det mediane slagtilfældeindeks var også højere i tilfældegruppen efter CPB, hvilket forbedrede myokardiefunktionen.

I en anden undersøgelse observerede forfatterne signifikant faldende TROP-I-niveauer i deres pilot-kliniske forsøg. De udførte en oral intervention hos patienter, der gennemgår CPB, og gav 25 g to gange GLN-tilskud. TROP-I-niveauer var signifikant lavere efter 24, 48 og 72 postoperative timer (alle p < 0,05).

På trods af de varierede eksperimentelle data, der viser de kardiobeskyttende virkninger af GLN, er der mangel på kliniske forsøg med CPB-patienter. Konstateringen af, at lavere niveauer af hjerteskademarkører observeres hos patienter behandlet med oral GLN før CPB, kan have store implikationer hos disse patienter. Formålet med denne undersøgelse er at analysere effekten af ​​et præoperativt oralt tilskud af GLN til at reducere postoperative niveauer af Troponin-I hos mexicanske patienter, som gennemgik CPB under ekstrakorporal cirkulation. Den orale GLN foreslået i denne undersøgelse er baseret på, hvad der tidligere er blevet undersøgt, og hvad der anses for sikkert.

MATERIALER OG METODER. Et kontrolleret klinisk forsøg udført med 28 patienter, som gennemgik kardiopulmonal bypass med bekræftet diagnose af iskæmisk hjertesygdom. Protokollen blev lavet mellem januar 2013 og december 2014 på specialhospitalet i Western National Medical Center, Mexican Institute of Social Security.

Protokollen modtog etisk godkendelse af det lokale udvalg for etik inden for forskning og sundhed. Alle patienter gav informeret samtykke forud for deltagelse.

Deltagerne var mænd eller ikke-gravide kvinder i alderen 40-70 år. Deltagerne blev udelukket på grund af eksisterende nyre-, leverdysfunktion eller andre komorbide tilstande såsom stof- eller alkoholmisbrug, positivitet over for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B/C eller allergi mod komponenter af GLN. Deltagerne blev også udelukket på baggrund af tegn på igangværende iskæmi, defineret ved vedvarende forhøjelse af TROP-I og CK-MB niveauer. De blev også udelukket, hvis de var på diæt med supplerende GLN.

Behandling Efter optagelse i undersøgelsen blev patienterne randomiseret (blindede kuverter, der blev åbnet sekventielt af en blindet studiefarmaceut), til at modtage enten oral GLN-tilskudsgruppe eller kontrolgruppe (CONT) med maltodextrin (som isokalorisk kompleks kulhydrat).

Alle efterforskere og kliniske plejere blev blindet til undersøgelsesintervention. Alle patienter i GLN-gruppen modtog et GLN-tilskud. Den totale GLN/maltodextrindosis givet til patienter blev standardiseret til 0,5 g/kg/dag i 3 dage før CPB, og indtagelse af en sidste dosis på 0,25 g/kg/dag af GLN/maltodextrin om morgenen efter operationen 4 timer før påbegyndelse af anæstesi.

Overholdelse af indtagelse af undersøgelseslægemidlet blev vurderet via daglige påmindelsesopkald fra undersøgelsens investigator og krævede returnering af tomme pakker.

Patientprøvetagning og -analyse Blod blev opsamlet ved baseline (en time før operationen) og derefter en time efter operationen og 12 og 24 timer efter operationen. Efter opsamling blev blod behandlet til analyse af hjerteskadesmarkører: TROP-I, kreatinfosphokinase (CPK) og kreatinfosphokinase-Mb (CPK-Mb) og blev analyseret ved hjælp af Meso Scale-teknologi (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD).

Klinisk dataindsamling Alle patienter havde indsamlet essentiel demografisk information såvel som præoperativ hjerteudstødningsfraktion ved studieindskrivning. Derudover blev postoperative komplikationer evalueret, herunder slagtilfælde, infektioner og postoperativ vasopressorterapi. Tidspunktet for aortaklemme under operationen og dage i Critical Care Unit (UCI) blev målt. Dødelighed i den postoperative periode blev også indsamlet.

Statistisk analyse Kvalitative variabler er udtrykt som råtal og proportioner, hvorimod de kvantitative variable er udtrykt som middel ± standardafvigelser. For at sammenligne kvantitative variable i resultaterne mellem de to grupper blev U Mann Whitney-testen brugt. Kvalitative variabler blev målt ved hjælp af Chi 2 fra Fishers eksakte test i alle forventede værdier under 5. En p-værdi på 0,05 eller mindre blev betragtet som signifikant. Analysen blev udført ved hjælp af Excel 2013 og Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 20 til Windows (IBM Corp., NY, USA).

Etiske overvejelser Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og retningslinjerne for sundhedsforskning i Mexico. Protokollen blev godkendt af Lokaludvalget for Sundhedsforskning.