Oral glutamin i kardiopulmonal bypass

INNLEDNING Glutamin (GLN) er den rikeligste frie aminosyren i kroppen, og vanligvis kjent som en ikke-essensiell aminosyre på grunn av evnen til de fleste celler til å produsere den. Det har mange essensielle metabolske funksjoner i organismen; det er et energisubstrat for de fleste celler (spesielt for enterocytter og lymfocytter), en forløper for nukleotid-, glutamat- og (spesielt) glutationsyntese, og en viktig cellulær antioksidant. Det spiller en sentral rolle i nitrogentransport i kroppen, og er det viktigste substratet for nyreammoniagenese.

Studier har vist at tilstedeværelsen av GLN i mediet regulerer glutaminsyntetaseekspresjon via en post-transkripsjonell mekanisme, hvor hastigheten på glutaminsyntetaseproteinnedbrytning reduseres og aktiviteten økes i nærvær av lav GLN-konsentrasjon. Denne aminosyren modulerer immuncellefunksjon og produksjon av cytokiner via demping av flere betennelsesveier, slik som kjernefaktor kB (NF-kB), proteinkinaser, hemming av økninger i nitrogenoksidsyntase (iNOS) uttrykk.

Det har vist seg å være gunstig for den metabolsk stressede pasienten, spesielt de kritisk syke pasientene. Under akutte sykdommer opplever pasienter ernæringsmessig utarming, som korrelerer med lav plasma og lave slimhinne-GLN-konsentrasjoner.

GLN-nivåer er betydelig redusert ved kritisk sykdom, noe som fører til en økning i smittsomme komplikasjoner, organsvikt og dødelighet. Dessuten, i tilfeller av iskemi/reperfusjonsskade, øker GLN det myokardiale ATP/ADP-forholdet og forhindrer intracellulær laktatakkumulering.

GLN har vist seg å være et nøkkelnæringsstoff i kroppens respons på stress og skader beskrevet i flere studier med in vitro og in vivo myokardskade etter I/R. Disse inkluderer forbedret myokardial glutation, adenosintrifosfat (ATP) og glutamat (et viktig stresssubstrat for stresset myokard) post-I/R-skade, og induksjon av varmesjokkproteiner, spesielt Heat Shock Protein-70 (HSP-70) i kritisk syke pasienter. Stresstoleransen som tilbys av HSP-70 kan beskytte mot cellulær skade, lungeskade, iskemi/reperfusjonsskade og septisk sjokk, ved at GLN påvirker den inflammatoriske responsen, oksidativt stress, apoptosemodulasjon og integriteten til tarmbarrieren.

Beskyttelse av myokard etter iskemi og reperfusjonsskade er avgjørende i den perioperative behandlingen av pasienter etter kardiopulmonal bypass (CPB). Denne iskemien er den viktigste faktoren for reversibel perioperativ risiko for kardiovaskulære komplikasjoner. Pasienter som gjennomgår CPB med hjerte-lungemaskin (kalt kardiopulmonal bypass) har økt risiko for å ha unormal "betennelse" i kroppen etter operasjonen. Slik betennelse kan bidra til langsommere restitusjon etter operasjon, økt risiko for infeksjon, økt risiko for skade på andre organer enn hjertet, og et mer komplisert forløp.

Tallrike eksperimentelle og kliniske studier har vist de kardiobeskyttende effektene av GLN, inkludert doseavhengig forbedret myokardfunksjonell utvinning etter akutt normotermisk iskemi hos rotter. GLN har også vist seg å redusere infarktstørrelsen til omtrent 39 % i en kaninmodell etter iskemi/reperfusjonsskade. [19] GLN-behandling økte også belastningstoleranse hos pasienter med iskemisk hjertesykdom (IHD).

I 2012 observerte en klinisk studie en signifikant reduksjon i TROP-I hos pasienter med iskemisk hjertesykdom som gjennomgikk CPB med ekstrakorporal sirkulasjon som fikk (0,4 g/kg GLN, Dipeptiven-løsning) én dag før operasjonen. Kasusgruppen (n=25) viste reduserte nivåer av TROP-I sammenlignet med kontrollgruppen (1,2 ng/ml til 2,4 ng/ml), p=0,035 den første postoperative dagen. Median hjerteindeks og median slagindeks var også høyere i pasientgruppen etter CPB, noe som forbedret myokardfunksjonen.

I en annen studie observerte forfatterne signifikant reduserte TROP-I-nivåer i deres pilot-kliniske studie. De utførte en oral intervensjon hos pasienter som gjennomgikk CPB, og ga 25 g to ganger GLN-tilskudd. TROP-I-nivåene var signifikant lavere etter 24, 48 og 72 postoperative timer (alle p < 0,05).

Til tross for de varierte eksperimentelle dataene som viser de kardiobeskyttende effektene av GLN, er det mangel på kliniske studier med CPB-pasienter. Funnet om at lavere nivåer av hjerteskademarkører er observert hos pasienter behandlet med oral GLN før CPB kan ha store implikasjoner for disse pasientene. Formålet med denne studien er å analysere effekten av et preoperativt oralt tilskudd av GLN for å redusere postoperative nivåer av Troponin-I hos meksikanske pasienter som gjennomgikk CPB under ekstrakorporal sirkulasjon. Den muntlige GLN som foreslås i denne studien er basert på det som tidligere er studert og det som anses som trygt.

MATERIALER OG METODER. En kontrollert klinisk studie utført med 28 pasienter som gjennomgikk kardiopulmonal bypass med bekreftet diagnose av iskemisk hjertesykdom. Protokollen ble laget mellom januar 2013 og desember 2014 på spesialsykehuset ved Western National Medical Center, Mexican Institute of Social Security.

Protokollen fikk etikkgodkjenning av den lokale komiteen for etikk innen forskning og helse. Alle pasienter ga informert samtykke før deltakelse.

Deltakerne var menn eller ikke-gravide kvinner i alderen 40-70 år. Deltakerne ble ekskludert på grunnlag av eksisterende nyre-, leverdysfunksjon eller andre komorbide tilstander som narkotika- eller alkoholmisbruk, positivitet til humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B/C eller allergi mot komponenter i GLN. Deltakerne ble også ekskludert på grunnlag av tegn på pågående iskemi, definert ved vedvarende økning av TROP-I og CK-MB nivåer. De ble også ekskludert hvis de var på en diett med noen supplerende GLN.

Behandling Etter studieregistrering ble pasienter randomisert (blindede konvolutter som ble åpnet sekvensielt av en blindet studiefarmasøyt), til å motta enten oral GLN-tilskuddsgruppe eller kontrollgruppe (CONT) med maltodekstrin (som isokalorisk komplekskarbohydrat).

Alle etterforskere og kliniske omsorgspersoner ble blindet for å studere intervensjon. Alle pasienter i GLN-gruppen fikk et GLN-tilskudd. Den totale GLN/maltodekstrindosen gitt til pasienter ble standardisert til 0,5 g/kg/dag i løpet av 3 dager før CPB, og inntak av en siste dose på 0,25 g/kg/dag med GLN/maltodekstrin om morgenen etter operasjonen 4 timer før oppstart av anestesi.

Samsvar med inntak av studiemedikamentet ble vurdert via daglige påminnelsesanrop fra studieutforskeren og krevde retur av tomme pakker.

Pasientprøvetaking og analyse Blod ble tatt ved baseline (en time før operasjonen), og deretter en time etter operasjonen og 12 og 24 timer etter operasjonen. Etter innsamling ble blod behandlet for analyse av hjerteskademarkører: TROP-I, kreatinfosfokinase (CPK) og kreatinfosfokinase-Mb (CPK-Mb) og ble analysert ved hjelp av Meso Scale-teknologi (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD).

Klinisk datainnsamling Alle pasienter hadde viktig demografisk informasjon samlet inn, så vel som preoperativ hjerte ejeksjonsfraksjon ved studieregistrering. I tillegg ble postoperative komplikasjoner evaluert, inkludert slag, infeksjoner og postoperativ vasopressorterapi. Tidspunktet for aortaklemme under operasjonen og dager i Critical Care Unit (UCI) ble målt. Mortalitet i den postoperative perioden ble også samlet inn.

Statistisk analyse Kvalitative variabler er uttrykt som råtall og proporsjoner, mens de kvantitative variablene er uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik. For å sammenligne kvantitative variabler i resultatene mellom de to gruppene, ble U Mann Whitney-testen brukt. Kvalitative variabler ble målt ved å bruke Chi 2 av Fishers eksakte test i alle forventede verdier under 5. En p-verdi på 0,05 eller mindre ble ansett som signifikant. Analysen ble utført ved bruk av Excel 2013 og Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versjon 20 for Windows (IBM Corp., NY, USA).

Etiske betraktninger Studien ble utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen og retningslinjer for helseforskning i Mexico. Protokollen ble godkjent av Lokalutvalget for helseforskning.