Orale glutamine in cardiopulmonale bypass

INLEIDING Glutamine (GLN) is het meest voorkomende vrije aminozuur in het lichaam en algemeen bekend als een niet-essentieel aminozuur vanwege het vermogen van de meeste cellen om het te produceren. Het heeft veel essentiële metabole functies in het organisme; het is een energiesubstraat voor de meeste cellen (vooral voor enterocyten en lymfocyten), een voorloper voor nucleotide-, glutamaat- en (in het bijzonder) glutathionsynthese, en een belangrijke cellulaire antioxidant. Het speelt een centrale rol bij het transport van stikstof in het lichaam en is het belangrijkste substraat voor de vorming van ammoniak in de nieren.

Studies hebben aangetoond dat de aanwezigheid van GLN in het medium de glutaminesynthetase-expressie reguleert via een post-transcriptioneel mechanisme, waarbij de snelheid van glutaminesynthetase-eiwitafbraak wordt verminderd en de activiteit ervan wordt verhoogd in aanwezigheid van een lage GLN-concentratie. Dit aminozuur moduleert de immuuncelfunctie en productie van cytokines via verzwakking van meerdere ontstekingsroutes, zoals Nuclear Factor kB (NF-kB), proteïnekinasen, remming van toenames in stikstofoxidesynthase (iNOS) -expressie.

Het is aangetoond dat het gunstig is voor de metabolisch gestreste patiënt, vooral de ernstig zieke patiënten. Tijdens acute ziekten ervaren patiënten een tekort aan voedingsstoffen, wat correleert met lage plasma- en mucosale GLN-concentraties.

GLN-niveaus zijn aanzienlijk verlaagd bij kritieke ziekte, wat leidt tot een toename van infectieuze complicaties, orgaanfalen en mortaliteit. Bovendien verhoogt GLN in gevallen van ischemie/reperfusieletsel de myocardiale ATP/ADP-ratio en voorkomt het intracellulaire lactaataccumulatie.

Van GLN is aangetoond dat het een belangrijke voedingsstof is in de reactie van het lichaam op stress en letsel, zoals beschreven in meerdere onderzoeken met in vitro en in vivo myocardletsel na I/R. Deze omvatten verbeterd myocard glutathion, adenosinetrifosfaat (ATP) en glutamaat (een belangrijk stresssubstraat voor het gestreste myocardium) post-I/R-letsel en inductie van hitteschokproteïnen, met name hitteschokproteïne-70 (HSP-70) in ernstig zieke patiënten. De stresstolerantie die door HSP-70 wordt geboden, kan beschermen tegen cellulair letsel, longletsel, ischemie/reperfusieletsel en septische shock, door de GLN-invloeden op de ontstekingsreactie, oxidatieve stress, apoptosemodulatie en de integriteit van de darmbarrière.

Bescherming van het myocard na ischemie en reperfusieletsel is cruciaal bij de perioperatieve behandeling van patiënten na een cardiopulmonale bypass (CPB). Deze ischemie is de belangrijkste factor van reversibel peri-operatief risico op cardiovasculaire complicaties. Patiënten die CPB ondergaan met een hart-longmachine (genaamd cardiopulmonale bypass) lopen een verhoogd risico op abnormale "ontsteking" in hun lichaam na een operatie. Dergelijke ontstekingen kunnen bijdragen aan een langzamer herstel van een operatie, een verhoogd risico op infectie, een verhoogd risico op schade aan andere organen dan het hart en een gecompliceerder beloop.

Talrijke experimentele en klinische onderzoeken hebben de cardioprotectieve effecten van GLN aangetoond, waaronder dosisafhankelijk verbeterd myocardiaal functioneel herstel na acute normotherme ischemie bij de rat. Van GLN is ook aangetoond dat het de grootte van het infarct vermindert tot ongeveer 39% in een konijnenmodel na ischemie/reperfusieletsel.[19] GLN-behandeling verhoogde ook de belastbaarheid bij patiënten met ischemische hartziekte (IHD).

In 2012 constateerde een klinische studie een significante afname van TROP-I bij patiënten met ischemische hartziekte die CPB met extracorporale circulatie ondergingen en die één dag voor de operatie (0,4 g/kg GLN, Dipeptiven-oplossing) kregen. De casusgroep (n=25) vertoonde verlaagde niveaus van TROP-I in vergelijking met de controlegroep (1,2 ng/ml tot 2,4 ng/ml), p=0,035 op de eerste postoperatieve dag. Ook waren de mediane cardiale index en de mediane beroerte-index hoger in de casusgroep na CPB, waardoor de myocardfunctie verbeterde.

In een andere studie zagen de auteurs significant verlaagde TROP-I-niveaus in hun pilot-klinische studie. Ze voerden een orale interventie uit bij patiënten die CPB ondergingen en gaven tweemaal 25 g GLN-supplement. TROP-I-niveaus waren significant lager op 24, 48 en 72 uur postoperatief (allemaal p < 0,05).

Ondanks de uiteenlopende experimentele gegevens die de cardioprotectieve effecten van GLN aantonen, is er een gebrek aan klinische studies met CPB-patiënten. De bevinding dat lagere niveaus van markers voor hartletsel worden waargenomen bij patiënten die voorafgaand aan CPB met orale GLN zijn behandeld, kan grote implicaties hebben voor deze patiënten. Het doel van deze studie is om het effect te analyseren van een preoperatieve orale suppletie van GLN bij het verminderen van postoperatieve niveaus van troponine-I bij Mexicaanse patiënten die CPB onder extracorporale circulatie ondergingen. De in dit onderzoek voorgestelde orale GLN is gebaseerd op wat eerder is onderzocht en wat als veilig wordt beschouwd.

MATERIALEN EN METHODES. Een gecontroleerd klinisch onderzoek uitgevoerd bij 28 patiënten die een cardiopulmonale bypass ondergingen met een bevestigde diagnose van ischemische hartziekte. Het protocol werd opgesteld tussen januari 2013 en december 2014 in het Specialty Hospital van het Western National Medical Center, Mexican Institute of Social Security.

Het protocol werd ethisch goedgekeurd door de Local Committee of Ethics in Research and Health. Alle patiënten gaven geïnformeerde toestemming voorafgaand aan deelname.

Deelnemers waren mannen of niet-zwangere vrouwen in de leeftijd van 40-70 jaar. Deelnemers werden uitgesloten op basis van reeds bestaande nier-, leverdisfunctie of andere comorbide aandoeningen zoals drugs- of alcoholmisbruik, positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B/C of allergieën tegen componenten van GLN. Deelnemers werden ook uitgesloten op basis van tekenen van aanhoudende ischemie, gedefinieerd door aanhoudende verhoging van TROP-I- en CK-MB-niveaus. Ze werden ook uitgesloten als ze op dieet waren met een aanvullende GLN.

Behandeling Na deelname aan de studie werden patiënten gerandomiseerd (geblindeerde enveloppen die achtereenvolgens werden geopend door een geblindeerde studieapotheker) om ofwel een orale GLN-supplementgroep ofwel een controlegroep (CONT) met maltodextrine (als isocalorisch complex koolhydraat) te krijgen.

Alle onderzoekers en klinische zorgverleners waren geblindeerd voor studie-interventie. Alle patiënten in de GLN-groep kregen een GLN-supplement. De totale dosis GLN/maltodextrine die aan patiënten werd gegeven was gestandaardiseerd op 0,5 g/kg/dag gedurende 3 dagen voorafgaand aan CPB, en een laatste dosis van 0,25 g/kg/dag GLN/maltodextrine op de ochtend van de operatie 4 uur voorafgaand aan de operatie. aanvang van de anesthesie.

Naleving van de inname van het onderzoeksgeneesmiddel werd beoordeeld via dagelijkse herinneringsoproepen van de onderzoeksonderzoeker en vereiste lege verpakkingen.

Patiëntmonsterafname en -analyse Bloed werd verzameld bij aanvang (één uur vóór de operatie), vervolgens één uur na de operatie en 12 en 24 uur na de operatie. Na verzameling werd bloed verwerkt voor analyse van markers voor hartletsel: TROP-I, creatinefosfokinase (CPK) en creatinefosfokinase-Mb (CPK-Mb) en werden geanalyseerd met Meso Scale-technologie (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD).

Verzameling van klinische gegevens Bij alle patiënten werd essentiële demografische informatie verzameld, evenals preoperatieve cardiale ejectiefractie bij inschrijving in het onderzoek. Daarnaast werden postoperatieve complicaties geëvalueerd, waaronder beroerte, infecties en postoperatieve vasopressortherapie. De tijd van de aortaklem tijdens de operatie en het aantal dagen in de Critial Care Unit (UCI) werden gemeten. Sterfte in de postoperatieve periode werd ook verzameld.

Statistische analyse Kwalitatieve variabelen worden uitgedrukt als ruwe getallen en verhoudingen, terwijl de kwantitatieve variabelen worden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviaties. Om kwantitatieve variabelen in de resultaten tussen de twee groepen te vergelijken, werd de U Mann Whitney-test gebruikt. Kwalitatieve variabelen werden gemeten met behulp van Chi 2 van Fisher's exact test in alle verwachte waarden onder de 5. Een p-waarde van 0,05 of minder werd als significant beschouwd. De analyse is uitgevoerd met behulp van Excel 2013 en Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versie 20 voor Windows (IBM Corp., NY, VS).

Ethische overwegingen Het onderzoek werd uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki en de Richtlijnen voor gezondheidsonderzoek in Mexico. Het protocol werd goedgekeurd door de Lokale Commissie voor Gezondheidsonderzoek.