心肺バイパスにおける経口グルタミン

はじめに グルタミン (GLN) は、体内で最も豊富な遊離アミノ酸であり、ほとんどの細胞がそれを生成する能力があるため、一般的に非必須アミノ酸として知られています. それは生物において多くの重要な代謝機能を持っています。ほとんどの細胞 (特に腸細胞とリンパ球) のエネルギー基質であり、ヌクレオチド、グルタミン酸、および (特に) グルタチオン合成の前駆体であり、重要な細胞抗酸化物質です。 体内の窒素輸送において中心的な役割を果たし、腎臓のアンモニア生成の最も重要な基質です。

研究は、培地中の GLN の存在が転写後メカニズムを介してグルタミンシンセターゼ発現を調節することを実証しており、低 GLN 濃度の存在下ではグルタミンシンテターゼタンパク質の分解速度が低下し、その活性が増強されます。 このアミノ酸は、核因子 kB (NF-kB)、プロテインキナーゼ、一酸化窒素合成酵素 (iNOS) 発現の増加の阻害など、炎症の複数の経路の減衰を介して、免疫細胞機能とサイトカインの産生を調節します。

代謝的にストレスを受けた患者、特に重症患者に有益であることが示されています. 急性疾患の間、患者は低血漿および低粘膜 GLN 濃度と相関する栄養枯渇を経験します。

重篤な疾患ではGLNレベルが大幅に低下し、感染性合併症、臓器不全、死亡率の増加につながります。 さらに、虚血/再灌流障害の場合、GLN は心筋の ATP/ADP 比を増加させ、細胞内乳酸の蓄積を防ぎます。

GLN は、I/R 後の in vitro および in vivo 心筋損傷に関する複数の研究で説明されている、ストレスおよび損傷に対する体の反応における重要な栄養素であることが示されています。 これらには、強化された心筋グルタチオン、アデノシン三リン酸 (ATP)、およびグルタミン酸 (ストレスを受けた心筋の主要なストレス基質) ポスト I/R 損傷、および熱ショックタンパク質、特に熱ショックタンパク質-70 (HSP-70) の誘導が含まれます。重症患者。 HSP-70 によって提供されるストレス耐性は、GLN が炎症反応、酸化ストレス、アポトーシス調節、および腸バリアの完全性に影響を与えることにより、細胞損傷、肺損傷、虚血/再灌流損傷、および敗血症性ショックから保護することができます。

虚血および再灌流傷害後の心筋の保護は、心肺バイパス (CPB) 後の患者の周術期管理において非常に重要です。 この虚血は、心血管合併症の可逆的な周術期リスクの最も重要な要因です。 人工心肺（人工心肺と呼ばれる）を用いた CPB を受けている患者は、手術後に体に異常な「炎症」が起こるリスクが高くなります。 このような炎症は、手術からの回復を遅らせ、感染のリスクを高め、心臓以外の臓器に損傷を与えるリスクを高め、経過をより複雑にする可能性があります。

多数の実験的および臨床的試験により、ラットの急性正常体温虚血後の用量依存的な心筋機能回復の増強を含む、GLN の心臓保護効果が実証されています。 GLN はまた、虚血/再灌流損傷後のウサギモデルで、梗塞サイズを約 39% に縮小することも示されています。 [19] GLN 治療は、虚血性心疾患 (IHD) 患者の負荷耐性も高めました。

2012年の臨床研究では、体外循環を伴うCPBを受け、手術の1日前に（0.4 g/kgのGLN、ディペプティブ溶液）を投与された虚血性心疾患患者のTROP-Iの有意な減少が観察されました。 症例群（ｎ＝２５）は、対照群（１．２ｎｇ／ｍｌから２．４ｎｇ／ｍｌ）と比較してＴＲＯＰ－１レベルの低下を示し、術後１日目にｐ＝０．０３５であった。 また、心筋指数の中央値と脳卒中指数の中央値は、CPB後の症例群の方が高く、心筋機能が改善されました。

別の研究では、著者らはパイロット臨床試験で TROP-I レベルの大幅な低下を観察しました。 彼らは、CPBを受けている患者に経口介入を行い、25gのGLNサプリメントを2回投与しました. TROP-1 レベルは、術後 24、48、および 72 時間で有意に低かった (すべて p < 0.05)。

GLN の心臓保護効果を示すさまざまな実験データにもかかわらず、CPB 患者を対象とした臨床試験は不足しています。 CPB の前に経口 GLN で治療された患者でより低いレベルの心損傷マーカーが観察されるという発見は、これらの患者に大きな影響を与える可能性があります。 この研究の目的は、体外循環下で CPB を受けたメキシコ人患者のトロポニン I の術後レベルを低下させる術前の GLN の経口補給の効果を分析することです。 この研究で提案された経口 GLN は、以前に研究されたものと安全であると考えられているものに基づいています。

材料および方法。 虚血性心疾患の診断が確認された心肺バイパス術を受けた 28 人の患者で実施された対照臨床試験。 プロトコルは、2013 年 1 月から 2014 年 12 月の間にメキシコ社会保障研究所西部国立医療センターの専門病院で作成されました。

プロトコルは、研究と健康における倫理のローカル委員会によって倫理の承認を受けました。 すべての患者は、参加前にインフォームドコンセントを与えました。

参加者は、40～70歳の男性または妊娠していない女性でした。 参加者は、既存の腎臓、肝機能障害、または薬物やアルコールの乱用、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対する陽性、B / C型肝炎、またはGLNの成分に対するアレルギーなどの他の併存疾患に基づいて除外されました. 参加者はまた、進行中の虚血の徴候に基づいて除外されました。これは、TROP-1 および CK-MB レベルの持続的な上昇によって定義されます。 また、GLN を補給して食事をしている場合も除外されました。

治療 研究登録後、患者は無作為化され（盲検化された研究薬剤師によって順次開封された盲検化された封筒）、マルトデキストリン（等カロリー複合炭水化物として）を含む経口GLNサプリメント群または対照群（CONT）のいずれかを受けました。

すべての研究者と臨床介護者は、研究介入について盲検化されました。 GLN グループのすべての患者は、GLN サプリメントを受け取りました。 患者に与えられる GLN/マルトデキストリンの総用量は、CPB の 3 日前に 0.5 g/kg/日に標準化され、手術の 4 時間前の手術の朝に 0.25 g/kg/日の GLN/マルトデキストリンの最終用量を 1 回服用しました。麻酔の開始。

治験薬の摂取の順守は、治験責任医師からの毎日のリマインダー コールと必要な空のパッケージの返却によって評価されました。

患者サンプルの収集と分析 ベースライン（手術の 1 時間前）、手術の 1 時間後、および手術後 12 時間と 24 時間に血液を収集しました。 採血後、心臓損傷マーカー: TROP-1、クレアチンホスホキナーゼ (CPK)、およびクレアチンホスホキナーゼ-Mb (CPK-Mb) の分析のために血液を処理し、Meso Scale テクノロジー (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD) を使用して分析しました。

臨床データの収集 すべての患者は、重要な人口統計学的情報を収集し、研究登録時に術前駆出率を取得しました。 さらに、脳卒中、感染症、術後昇圧療法などの術後合併症を評価しました。 手術中の大動脈クランプの時間とクリティカルケアユニット (UCI) での日数を測定しました。 術後の死亡率も収集した。

統計分析 質的変数は生の数値と割合として表され、量的変数は平均 ± 標準偏差として表されます。 2 つのグループ間の結果の量的変数を比較するために、U Mann Whitney 検定が使用されました。 定性的変数は、フィッシャーの正確確率検定のカイ 2 を使用して、期待値が 5 未満の場合に測定されました。 0.05 以下の p 値は有意と見なされました。 分析は、Excel 2013 および Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) バージョン 20 for Windows (IBM Corp.、NY、USA) を使用して実行されました。

倫理的配慮 研究は、ヘルシンキ宣言の原則とメキシコの健康研究ガイドラインに従って実施されました。 プロトコルは、健康研究に関する地方委員会によって承認されました。