Orální glutamin v kardiopulmonálním bypassu

ÚVOD Glutamin (GLN) je nejhojnější volná aminokyselina v těle a běžně známá jako neesenciální aminokyselina díky schopnosti většiny buněk ji produkovat. Má mnoho základních metabolických funkcí v organismu; je energetickým substrátem pro většinu buněk (zejména pro enterocyty a lymfocyty), prekurzorem syntézy nukleotidů, glutamátu a (zejména) glutathionu a důležitým buněčným antioxidantem. Hraje ústřední roli v transportu dusíku v těle a je nejdůležitějším substrátem pro renální amoniagenezi.

Studie prokázaly, že přítomnost GLN v médiu reguluje expresi glutaminsyntetázy prostřednictvím post-transkripčního mechanismu, kde je rychlost degradace proteinu glutaminsyntetázy snížena a její aktivita je zvýšena v přítomnosti nízké koncentrace GLN. Tato aminokyselina moduluje funkci imunitních buněk a produkci cytokinů prostřednictvím zeslabení četných cest zánětu, jako je nukleární faktor kB (NF-kB), proteinkinázy, inhibice zvýšení exprese syntázy oxidu dusnatého (iNOS).

Ukázalo se, že je prospěšný pro metabolicky stresované pacienty, zejména kriticky nemocné pacienty. Během akutních onemocnění dochází u pacientů k nutriční depleci, která koreluje s nízkými koncentracemi GLN v plazmě a nízkými slizničními koncentracemi.

Hladiny GLN jsou významně sníženy u kritických onemocnění, což vede ke zvýšení infekčních komplikací, selhání orgánů a úmrtnosti. Navíc v případech ischemického/reperfuzního poškození GLN zvyšuje poměr ATP/ADP v myokardu a zabraňuje intracelulární akumulaci laktátu.

Ukázalo se, že GLN je klíčovou živinou v reakci těla na stres a zranění popsané v mnoha studiích s poškozením myokardu in vitro a in vivo po I/R. Patří mezi ně zesílený myokardiální glutathion, adenosintrifosfát (ATP) a glutamát (hlavní stresový substrát pro stresovaný myokard) po I/R poranění a indukce proteinů tepelného šoku, zejména Heat Shock Protein-70 (HSP-70) v kriticky nemocných pacientů. Stresová tolerance poskytovaná HSP-70 může chránit před poškozením buněk, poškozením plic, ischemickým/reperfuzním poškozením a septickým šokem prostřednictvím vlivů GLN na zánětlivou odpověď, oxidativní stres, modulaci apoptózy a integritu střevní bariéry.

Ochrana myokardu po ischemickém a reperfuzním poranění je klíčová v peroperačním managementu pacientů po kardiopulmonálním bypassu (CPB). Tato ischemie je nejdůležitějším faktorem reverzibilního perioperačního rizika kardiovaskulárních komplikací. U pacientů podstupujících CPB pomocí přístroje srdce-plíce (nazývaného kardiopulmonální bypass) je zvýšené riziko, že po operaci budou mít v těle abnormální "zánět". Takový zánět může přispět k pomalejší rekonvalescenci po operaci, zvýšenému riziku infekce, zvýšenému riziku poškození jiných orgánů než srdce a komplikovanějšímu průběhu.

Četné experimentální a klinické studie prokázaly kardioprotektivní účinky GLN, včetně na dávce závislého zlepšeného funkčního zotavení myokardu po akutní normotermické ischemii u potkanů. Bylo také prokázáno, že GLN redukuje velikost infarktu na přibližně 39 % u králičího modelu po ischemickém/reperfuzním poškození.[19] Léčba GLN také zvýšila toleranci zátěže u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS).

V roce 2012 klinická studie pozorovala významný pokles TROP-I u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří podstoupili CPB s mimotělním oběhem, kteří dostali (0,4 g/kg GLN, roztok Dipeptivenu) jeden den před operací. Skupina případů (n=25) vykazovala snížené hladiny TROP-I ve srovnání s kontrolní skupinou (1,2 ng/ml až 2,4 ng/ml), p=0,035 první pooperační den. Také střední srdeční index a střední index cévní mozkové příhody byly vyšší ve skupině případů po CPB, což zlepšilo funkci myokardu.

V jiné studii autoři ve své pilotní klinické studii pozorovali významně snížené hladiny TROP-I. Provedli orální intervenci u pacientů podstupujících CPB, přičemž dvakrát podávali 25 g doplňku GLN. Hladiny TROP-I byly významně nižší ve 24, 48 a 72 pooperačních hodinách (vše p < 0,05).

Navzdory různorodým experimentálním údajům ukazujícím na kardioprotektivní účinky GLN chybí klinické studie s pacienty s CPB. Zjištění, že nižší hladiny markerů srdečního poškození jsou pozorovány u pacientů léčených orálním GLN před CPB, může mít u těchto pacientů velké důsledky. Účelem této studie je analyzovat účinek předoperační perorální suplementace GLN na snížení pooperačních hladin troponinu-I u mexických pacientů, kteří podstoupili CPB v mimotělním oběhu. Orální GLN navrhovaný v této studii je založen na tom, co bylo dříve studováno a co je považováno za bezpečné.

MATERIÁLY A METODY. Kontrolovaná klinická studie provedená u 28 pacientů, kteří podstoupili kardiopulmonální bypass s potvrzenou diagnózou ischemické choroby srdeční. Protokol byl vytvořen mezi lednem 2013 a prosincem 2014 ve speciální nemocnici Západního národního lékařského centra, mexického institutu sociálního zabezpečení.

Protokol získal etické schválení Místním výborem pro etiku ve výzkumu a zdraví. Všichni pacienti dali před účastí informovaný souhlas.

Účastníky byli muži nebo netěhotné ženy ve věku 40-70 let. Účastníci byli vyloučeni na základě již existující dysfunkce ledvin, jater nebo jiných komorbidních stavů, jako je zneužívání drog nebo alkoholu, pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitida B/C nebo alergie na složky GLN. Účastníci byli také vyloučeni na základě známek probíhající ischemie, definované přetrvávajícím zvýšením hladin TROP-I a CK-MB. Byli také vyloučeni, pokud byli na dietě s jakýmkoli doplňkovým GLN.

Léčba Po zařazení do studie byli pacienti randomizováni (zaslepené obálky, které byly postupně otevírány zaslepeným lékárníkem studie), aby dostávali buď skupinu perorálních doplňků GLN nebo kontrolní skupinu (CONT) s maltodextrinem (jako izokalorický komplexní sacharid).

Všichni vyšetřovatelé a kliničtí pečovatelé byli zaslepeni, aby mohli intervenovat ve studii. Všichni pacienti ve skupině GLN dostávali doplněk GLN. Celková dávka GLN/maltodextrinu podávaná pacientům byla standardizována na 0,5 g/kg/den během 3 dnů před CPB a užití jedné konečné dávky 0,25 g/kg/den GLN/maltodextrinu ráno před operací 4 hodiny před operací zahájení anestezie.

Shoda s požitím studovaného léku byla hodnocena prostřednictvím každodenních telefonátů od výzkumného pracovníka studie a požadovaných vrácení prázdných obalů.

Odběr vzorků a analýza pacientů Krev byla odebrána na začátku (jednu hodinu před operací) a poté jednu hodinu po operaci a 12 a 24 pooperačních hodin. Po odběru byla krev zpracována pro analýzu markerů srdečního poškození: TROP-I, kreatinfosfokináza (CPK) a kreatinfosfokináza-Mb (CPK-Mb) a byly analyzovány pomocí technologie Meso Scale (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD).

Sběr klinických dat U všech pacientů byly při zařazení do studie shromážděny základní demografické informace a také předoperační srdeční ejekční frakce. Kromě toho byly hodnoceny pooperační komplikace, včetně cévní mozkové příhody, infekcí a pooperační vazopresorické terapie. Byla měřena doba aortální svorky během operace a dny na jednotce kritické péče (UCI). Byla sledována i mortalita v pooperačním období.

Statistická analýza Kvalitativní proměnné jsou vyjádřeny jako hrubá čísla a podíly, zatímco kvantitativní proměnné jsou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylky. Pro srovnání kvantitativních proměnných ve výsledcích mezi dvěma skupinami byl použit U Mann Whitney test. Kvalitativní proměnné byly měřeny pomocí Chi 2 Fisherova exaktního testu v jakýchkoli očekávaných hodnotách pod 5. Hodnota p 0,05 nebo méně byla považována za významnou. Analýza byla provedena pomocí Excelu 2013 a Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) verze 20 pro Windows (IBM Corp., NY, USA).

Etická hlediska Studie byla provedena podle zásad Helsinské deklarace a Směrnice pro výzkum zdraví v Mexiku. Protokol byl schválen Místním výborem pro výzkum zdraví.