L'aspirine à faible dose sera-t-elle plus efficace après un SCA ? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

L'aspirine a un rôle établi dans le traitement du SCA et dans la prévention secondaire des cardiopathies ischémiques. Dans l'essai historique de l'aspirine dans le SCA, ISIS-2 (1988), il a conféré un avantage d'une ampleur similaire à la thrombolyse. L'ajout d'un deuxième agent antiplaquettaire (un inhibiteur de P2Y12) à l'aspirine est connu pour améliorer les résultats des NSTE-ACS (Yusuf, Zhao et al. 2001) et STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). Il existe 2 grandes classes d'inhibiteurs oraux de P2Y12 : les agents thiénopyridines à liaison irréversible, tels que le clopidogrel ou le prasugrel, et les médicaments à liaison réversible, tels que le cyclopentyl triazolopyrimidine ticagrélor.

Une association d'aspirine et de ticagrélor 90 milligrammes (mg) deux fois par jour pendant au moins 1 an représente le traitement standard actuel du SCA recommandé dans les directives européennes (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

L'aspirine inhibe les enzymes cyclo-oxygénases (COX) par acétylation irréversible et, à des doses plus faibles, présente une relative sélectivité pour COX1, responsable de la synthèse du thromboxane A2 (TXA2), qui est un eicosanoïde pro-thrombotique et vasoconstricteur. À des doses plus élevées, l'aspirine est également capable d'inhiber la COX2, entraînant une réduction de la libération de la prostacycline, un composé antithrombotique et vasodilatateur (PGI2). L'aspirine est donc capable d'inhiber l'agrégation plaquettaire en inhibant relativement plus TXA2 que PGI2. En raison de sa liaison irréversible, la COX est inhibée dans les plaquettes pendant leur durée de vie (généralement 10 à 12 jours) car, étant sans noyau, elles ne peuvent pas régénérer l'enzyme (Patrono 1994). On pense maintenant que la PGI2 agit localement plutôt que de manière systémique et, chez les individus en bonne santé, la COX1 pourrait être responsable de la majorité de la production de PGI2 (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Chez les patients atteints d'une maladie athéromateuse, cependant, il y a une plus grande expression de COX2 dans les parois des vaisseaux malades (Schonbeck, Sukhova et al. 1999) donc cela peut ne pas s'appliquer dans les zones les plus vulnérables à la thrombose. Les inhibiteurs sélectifs de la COX2 ont été associés à un risque cardiovasculaire accru et cela semble être à la fois un effet dose-dépendant et un effet de classe (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Tous les médicaments antithrombotiques confèrent un risque de saignement. En plus de son effet antiplaquettaire, l'inhibition de la COX1 par l'aspirine dans l'estomac peut entraîner une inflammation et une ulcération induites par l'acide, entraînant des saignements. Il est prouvé que des doses plus faibles d'aspirine sont associées à des taux plus faibles de saignements gastro-intestinaux (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012), y compris lorsqu'elles sont associées à un inhibiteur de P2Y12 (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Au Royaume-Uni, 75 mg od est la dose d'entretien standard d'aspirine et le consensus des collaborateurs de l'essai antithrombotique était que des doses plus élevées n'offrent aucun avantage supplémentaire et peuvent augmenter les taux de complications lorsqu'elles sont utilisées pour la prévention secondaire (2002). L'utilisation de cette dose spécifique découle de sa formulation originale en tant que dose anti-inflammatoire à usage pédiatrique, et a été choisie pour se rapprocher de 1 grain dans l'unité précédemment utilisée. Une seule étude de dose d'aspirine chez des patients SCA sous DAPT a été réalisée mais elle n'a inclus que des patients sous clopidogrel plutôt que ticagrélor et n'a pas évalué des doses d'aspirine inférieures à 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

L'aspirine et le ticagrélor sont supérieurs à l'aspirine et au clopidogrel dans la prévention des complications ischémiques du SCA, mais il existe un taux accru de complications hémorragiques (Wallentin, Becker et al. 2009). Il existe certaines preuves que le bénéfice du ticagrélor par rapport au clopidogrel était diminué chez les patients prenant des doses plus élevées d'aspirine par rapport à des doses plus faibles (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

Les voies P2Y12 et acide arachidonique semblent être liées. Il a été démontré que l'inhibition de P2Y12 réduit la libération de TXA2 par les plaquettes (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) et potentialise l'effet antiplaquettaire de PGI2 in vitro (Cattaneo et Lecchi 2007). Le ticagrelor agit comme un inhibiteur de P2Y12 plus puissant que le clopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010) et peut donc y contribuer davantage.

Le ticagrelor a des effets pléiotropes non observés avec le clopidogrel, y compris l'inhibition de l'absorption d'adénosine dans les érythrocytes (Bonello, Laine et al. 2014) et, dans un modèle préclinique, la réduction de la taille de l'infarctus, un effet dépendant de l'adénosine et de la COX2 qui est inhibé par des taux élevés mais pas faibles. doser l'aspirine (Nanhwan, Ling et al. 2014). Le traitement chronique, mais non aigu, par le ticagrélor peut réguler à la hausse l'expression de la COX2 (Nanhwan, Ling et al. 2014) et le ticagrelor, mais pas le clopidogrel, améliore le remodelage post-infarctus (Ye, Birnbaum et al. 2015) et a un effet anticontractile sur le tissu lisse vasculaire. les cellules musculaires lorsqu'elles sont exposées à l'ADP qui est inhibée par l'aspirine à forte dose, mais pas à faible dose (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

De plus, les statines, administrées à la majorité des patients atteints de SCA, réduisent la taille de l'infarctus par un mécanisme dépendant de COX2 et, encore une fois, cet effet est inhibé par l'aspirine de manière dose-dépendante (Birnbaum, Lin et al. 2007). L'inhibition de la COX2 par des doses plus élevées d'aspirine peut donc réduire ces bénéfices.

Dans des études sur des volontaires sains, l'aspirine à une dose de 75 mg une fois par jour n'a fourni qu'un léger effet supplémentaire sur les plaquettes par rapport au prasugrel ex vivo (Leadbeater et al 2011) et des résultats similaires ont été montrés avec le prasugrel (Armstrong et al 2011) et le ticagrélor (Kirkby et al 2011) in vitro, cependant la signification clinique de cet effet supplémentaire n'est pas connue car aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints de syndrome coronarien aigu, chez qui l'activation plaquettaire se produit et persiste après la période aiguë (Ault, Cannon et al. 1999 ).

Il a été suggéré que le ticagrelor en monothérapie pourrait en fait offrir des avantages par rapport au DAPT (Warner, Armstrong et al. 2010) et 2 essais incluant des patients atteints de SCA après la période très précoce sont actuellement en cours (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Cependant, étant donné que l'aspirine possède encore un certain effet antiplaquettaire en présence d'une puissante inhibition de P2Y12, son omission totale peut ne pas s'avérer être la stratégie optimale chez les patients à haut risque, en particulier compte tenu du manque actuel de preuves chez les patients plutôt que chez les individus en bonne santé.

L'aspirine inhibe TXA2 et PGI2 in vivo de manière dose-dépendante et des doses quotidiennes aussi faibles que 20 mg se sont avérées inhiber de manière significative la libération de TXA2 (Warner, Nylander et al. 2011), tandis que des doses similaires fournissent une inhibition minimale de PGI2 et aucune prolongation significative de le temps de saignement (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). Des doses d'aspirine inférieures à 75 mg par jour n'ont pas été étudiées en association avec des inhibiteurs de P2Y12. Une stratégie pour réduire l'effet de l'aspirine sur la COX2 bénéfique tout en maintenant son effet antiplaquettaire en présence de ticagrelor peut donc être une dose inférieure à la norme actuelle.

La fréquence de dosage peut également être sujette à optimisation. L'aspirine est éliminée du plasma rapidement après l'administration, mais son effet dure pendant toute la durée de vie d'une plaquette en raison de ses propriétés d'inhibiteur irréversible (Patrono 1994). Cependant, une proportion importante de la population a un taux élevé de renouvellement plaquettaire qui réduit donc la durée de l'effet et peut conduire à une inhibition plaquettaire inadéquate. Cela s'est avéré être le cas chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et est le plus souvent un problème chez les personnes atteintes de diabète sucré, d'obésité et de fumeurs (Henry, Vermillet et al. 2011). Une administration biquotidienne peut offrir plus de cohérence (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Encore une fois, cela n'a pas été étudié en association avec un inhibiteur de P2Y12. Comme le ticagrélor est pris deux fois par jour, cela ne gênerait pas significativement les patients de recevoir des doses d'aspirine de cette manière.