L'aspirina a basso dosaggio sarà più efficace dopo l'ACS? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

L'aspirina ha un ruolo consolidato nel trattamento dell'ACS e nella prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica. Nello studio di riferimento dell'aspirina nell'ACS, ISIS-2 (1988), ha conferito un beneficio di entità simile alla trombolisi. È noto che l'aggiunta di un secondo agente antipiastrinico (un inibitore P2Y12) all'aspirina migliora gli esiti sia nella SCA-NSTE (Yusuf, Zhao et al. 2001) che nello STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). Esistono 2 classi principali di inibitori orali di P2Y12: agenti tienopiridinici che si legano in modo irreversibile, come clopidogrel o prasugrel, e farmaci che si legano in modo reversibile, come il ciclopentil triazolopirimidina ticagrelor.

Una combinazione di aspirina e ticagrelor 90 milligrammi (mg) due volte al giorno per almeno 1 anno rappresenta l'attuale trattamento standard per ACS raccomandato nelle linee guida europee (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

L'aspirina inibisce gli enzimi cicloossigenasi (COX) mediante acetilazione irreversibile e, a dosi inferiori, mostra una relativa selettività per COX1, responsabile della sintesi del trombossano A2 (TXA2), che è un eicosanoide protrombotico e vasocostrittore. A dosi più elevate, l'aspirina è anche in grado di inibire la COX2, portando a una riduzione del rilascio del composto antitrombotico e vasodilatatore prostaciclina (PGI2). L'aspirina è in grado di inibire l'aggregazione piastrinica, quindi, inibendo TXA2 relativamente più di PGI2. A causa del suo legame irreversibile, la COX è inibita nelle piastrine per tutta la loro durata di vita (tipicamente 10-12 giorni) in quanto, essendo prive di nucleo, non possono rigenerare l'enzima (Patrono 1994). Si ritiene ora che la PGI2 agisca localmente piuttosto che sistemicamente e, in individui sani, la COX1 potrebbe essere responsabile della maggior parte della produzione di PGI2 (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Nei pazienti con malattia ateromatosa, tuttavia, vi è una maggiore espressione di COX2 nelle pareti vascolari malate (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), pertanto ciò potrebbe non applicarsi nelle aree più vulnerabili alla trombosi. Gli inibitori selettivi della COX2 sono stati associati ad un aumento del rischio cardiovascolare e questo sembra essere sia un effetto dose-dipendente che di classe (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Tutti i farmaci antitrombotici comportano un rischio di sanguinamento. Oltre al suo effetto antipiastrinico, l'inibizione della COX1 da parte dell'aspirina nello stomaco può portare a infiammazione e ulcerazione indotte dall'acido, con conseguente sanguinamento. Esistono prove del fatto che dosi inferiori di aspirina sono associate a tassi inferiori di sanguinamento gastrointestinale (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012), anche quando combinate con un inibitore P2Y12 (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Nel Regno Unito, 75 mg una volta al giorno è la dose standard di mantenimento dell'aspirina e il consenso degli Antithrombotic Trialist Collaborators era che dosi più elevate non offrono alcun beneficio aggiuntivo e possono aumentare i tassi di complicanze se utilizzate per la prevenzione secondaria (2002). L'uso di questa dose specifica deriva dalla sua formulazione originale come dose antinfiammatoria per uso pediatrico, ed è stato scelto per approssimare 1 grano nell'unità precedentemente utilizzata. È stato condotto un solo studio sulla dose di aspirina in pazienti con SCA in DAPT, ma questo includeva solo pazienti trattati con clopidogrel piuttosto che ticagrelor e non ha valutato dosi di aspirina inferiori a 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

L'aspirina e il ticagrelor sono superiori all'aspirina e al clopidogrel nella prevenzione delle complicanze ischemiche nell'ACS, ma vi è un aumento del tasso di complicanze emorragiche (Wallentin, Becker et al. 2009). Ci sono alcune prove che il beneficio di ticagrelor rispetto a clopidogrel è diminuito nei pazienti che assumevano dosi più elevate di aspirina rispetto a dosi più basse (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

Le vie P2Y12 e dell'acido arachidonico sembrano essere collegate. È stato dimostrato che l'inibizione di P2Y12 riduce il rilascio di TXA2 dalle piastrine (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) e potenzia l'effetto antipiastrinico di PGI2 in vitro (Cattaneo e Lecchi 2007). Ticagrelor agisce come un inibitore P2Y12 più potente di clopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010) e quindi può contribuire maggiormente a questo.

Ticagrelor ha effetti pleiotropici non osservati con clopidogrel, inclusa l'inibizione della captazione eritrocitaria dell'adenosina (Bonello, Laine et al. 2014) e, in un modello preclinico, la riduzione delle dimensioni dell'infarto, un effetto dipendente dall'adenosina e dalla COX2 che è inibito da alti ma non bassi dose di aspirina (Nanhwan, Ling et al. 2014). Il trattamento cronico, ma non acuto, con ticagrelor può sovraregolare l'espressione di COX2 (Nanhwan, Ling et al. 2014) e ticagrelor, ma non clopidogrel, migliora il rimodellamento post-infartuale (Ye, Birnbaum et al. 2015) e ha un effetto anticontrattile sulla superficie liscia vascolare cellule muscolari se esposte all'ADP che è inibito dall'aspirina ad alte dosi, ma non a basse dosi (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Inoltre, le statine, somministrate alla maggior parte dei pazienti con ACS, riducono le dimensioni dell'infarto mediante un meccanismo dipendente dalla COX2 e, ancora una volta, questo effetto è inibito dall'aspirina in modo dose-dipendente (Birnbaum, Lin et al. 2007). L'inibizione della COX2 da parte di dosi più elevate di aspirina può quindi ridurre questi benefici.

In studi su volontari sani, l'aspirina alla dose di 75 mg una volta al giorno ha fornito solo un piccolo effetto aggiuntivo sulle piastrine rispetto a prasugrel ex vivo (Leadbeater et al 2011) e risultati simili sono stati mostrati con prasugrel (Armstrong et al 2011) e ticagrelor (Kirkby et al 2011) in vitro, tuttavia il significato clinico di questo effetto aggiuntivo non è noto in quanto non sono stati effettuati studi in pazienti con sindrome coronarica acuta, nei quali l'attivazione piastrinica si verifica e persiste dopo il periodo acuto (Ault, Cannon et al. 1999 ).

È stato suggerito che la monoterapia con ticagrelor possa in effetti offrire vantaggi rispetto alla DAPT (Warner, Armstrong et al. 2010) e sono attualmente in corso 2 studi che includono pazienti affetti da ACS dopo il primissimo periodo (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Tuttavia, dato che l'aspirina possiede ancora un certo effetto antipiastrinico in presenza di una potente inibizione P2Y12, la sua totale omissione potrebbe non rivelarsi la strategia ottimale nei pazienti ad alto rischio, in particolare data l'attuale mancanza di prove nei pazienti piuttosto che negli individui sani.

L'aspirina inibisce TXA2 e PGI2 in vivo in modo dose-dipendente e dosi giornaliere di soli 20 mg hanno dimostrato di inibire significativamente il rilascio di TXA2 (Warner, Nylander et al. 2011), mentre dosi simili forniscono un'inibizione minima di PGI2 e nessun prolungamento significativo di il tempo di sanguinamento (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). Dosi di aspirina inferiori a 75 mg OD non sono state studiate in combinazione con inibitori P2Y12. Una strategia per ridurre l'effetto dell'aspirina sulla COX2 benefica pur mantenendo il suo effetto antipiastrinico in presenza di ticagrelor può quindi essere una dose inferiore rispetto allo standard attuale.

La frequenza di dosaggio può anche essere aperta all'ottimizzazione. L'aspirina viene eliminata dal plasma rapidamente dopo la somministrazione, ma il suo effetto dura per tutta la vita di una piastrina grazie alle sue proprietà di inibitore irreversibile (Patrono 1994). Tuttavia, una parte significativa della popolazione ha un tasso elevato di turnover piastrinico che pertanto riduce la durata dell'effetto e può portare a un'inibizione piastrinica inadeguata. Questo è stato dimostrato essere il caso dei pazienti con cardiopatia ischemica ed è più frequentemente un problema in quelli con diabete mellito, obesità e fumatori (Henry, Vermillet et al. 2011). Il dosaggio due volte al giorno può offrire una maggiore uniformità (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Ancora una volta, questo non è stato studiato in combinazione con un inibitore P2Y12. Poiché il ticagrelor viene assunto due volte al giorno, non sarebbe un disagio significativo per i pazienti ricevere dosi di aspirina in questo modo.