¿Será más eficaz la aspirina en dosis más bajas después de un SCA? (SAUCE-ACS) (WILLOW-ACS)

La aspirina tiene un papel establecido en el tratamiento del SCA y la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica. En el ensayo histórico de aspirina en SCA, ISIS-2 (1988), confirió un beneficio de magnitud similar a la trombólisis. Se sabe que la adición de un segundo agente antiplaquetario (un inhibidor de P2Y12) a la aspirina mejora los resultados tanto en SCASEST (Yusuf, Zhao et al. 2001) como en STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). Hay 2 clases principales de inhibidores orales de P2Y12: agentes de tienopiridina de unión irreversible, como clopidogrel o prasugrel, y fármacos de unión reversible, como la ciclopentil triazolopirimidina ticagrelor.

Una combinación de aspirina y ticagrelor 90 miligramos (mg) dos veces al día durante al menos 1 año representa el tratamiento estándar actual para el SCA recomendado en las guías europeas (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

La aspirina inhibe las enzimas ciclooxigenasa (COX) por acetilación irreversible y, en dosis más bajas, muestra una selectividad relativa por la COX1, responsable de la síntesis del tromboxano A2 (TXA2), que es un eicosanoide protrombótico y vasoconstrictor. En dosis más altas, la aspirina también puede inhibir la COX2, lo que lleva a una reducción en la liberación del compuesto antitrombótico y vasodilatador prostaciclina (PGI2). La aspirina es capaz de inhibir la agregación plaquetaria, por lo tanto, al inhibir TXA2 relativamente más que PGI2. Debido a su unión irreversible, la COX se inhibe en las plaquetas durante su vida útil (típicamente 10-12 días) ya que, al no tener núcleo, no pueden regenerar la enzima (Patrono 1994). Ahora se piensa que PGI2 actúa localmente en lugar de sistémicamente y, en individuos sanos, COX1 puede ser responsable de la mayor parte de la producción de PGI2 (Kirkby, Lundberg et al. 2012). En pacientes con enfermedad ateromatosa, sin embargo, hay una mayor expresión de COX2 en las paredes de los vasos enfermos (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), por lo que esto puede no aplicarse en las áreas más vulnerables a la trombosis. Los inhibidores selectivos de la COX2 se han asociado con un mayor riesgo cardiovascular y esto parece ser tanto un efecto dependiente de la dosis como de clase (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Todos los fármacos antitrombóticos confieren riesgo de hemorragia. Además de su efecto antiplaquetario, la inhibición de la COX1 por la aspirina en el estómago puede provocar inflamación y ulceración inducidas por el ácido, lo que resulta en sangrado. Existe evidencia de que las dosis más bajas de aspirina se asocian con tasas más bajas de hemorragia gastrointestinal (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012), incluso cuando se combinan con un inhibidor de P2Y12 (Mehta, Tanguay et al. 2010).

En el Reino Unido, 75 mg una vez al día es la dosis de mantenimiento estándar de aspirina y el consenso de Antithrombotic Trialist Collaborators fue que las dosis más altas no ofrecen ningún beneficio adicional y pueden aumentar las tasas de complicaciones cuando se usan para la prevención secundaria (2002). El uso de esta dosis específica se deriva de su formulación original como dosis antiinflamatoria para uso pediátrico, y se eligió para aproximarse a 1 grano en la unidad utilizada anteriormente. Solo se ha realizado 1 estudio de dosis de aspirina en pacientes con SCA en TAPD, pero este solo incluyó pacientes con clopidogrel en lugar de ticagrelor y no evaluó dosis de aspirina inferiores a 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

La aspirina y el ticagrelor son superiores a la aspirina y el clopidogrel en la prevención de complicaciones isquémicas en el SCA, pero existe una mayor tasa de complicaciones hemorrágicas (Wallentin, Becker et al. 2009). Existe cierta evidencia de que el beneficio de ticagrelor sobre clopidogrel disminuyó en pacientes que tomaban dosis más altas de aspirina en comparación con dosis más bajas (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

Las vías de P2Y12 y del ácido araquidónico parecen estar vinculadas. Se ha demostrado que la inhibición de P2Y12 reduce la liberación de TXA2 de las plaquetas (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) y potencia el efecto antiplaquetario de PGI2 in vitro (Cattaneo y Lecchi 2007). Ticagrelor actúa como un inhibidor de P2Y12 más potente que clopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010) y, por lo tanto, puede contribuir más a esto.

Ticagrelor tiene efectos pleiotrópicos que no se observan con clopidogrel, incluida la inhibición de la captación de adenosina en los eritrocitos (Bonello, Laine et al. 2014) y, en un modelo preclínico, la reducción del tamaño del infarto, un efecto dependiente de adenosina y COX2 que se inhibe con dosis altas pero no bajas. dosis de aspirina (Nanhwan, Ling et al. 2014). El tratamiento crónico, pero no agudo, con ticagrelor puede aumentar la expresión de COX2 (Nanhwan, Ling et al. 2014) y el ticagrelor, pero no el clopidogrel, mejora la remodelación posterior al infarto (Ye, Birnbaum et al. 2015) y tiene un efecto anticontráctil en el tejido liso vascular. las células musculares cuando se exponen a ADP, que se inhibe con dosis altas, pero no con dosis bajas, de aspirina (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Además, las estatinas, administradas a la mayoría de los pacientes con SCA, reducen el tamaño del infarto por un mecanismo dependiente de COX2 y, nuevamente, este efecto es inhibido por la aspirina de manera dependiente de la dosis (Birnbaum, Lin et al. 2007). Por lo tanto, la inhibición de COX2 por dosis más altas de aspirina puede reducir estos beneficios.

En estudios con voluntarios sanos, la aspirina a una dosis de 75 mg una vez al día proporcionó solo un pequeño efecto adicional sobre las plaquetas al prasugrel ex vivo (Leadbeater et al 2011) y se han mostrado hallazgos similares con prasugrel (Armstrong et al 2011) y ticagrelor (Kirkby et al 2011) in vitro, sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este efecto adicional ya que no se han realizado estudios en pacientes con síndrome coronario agudo, en quienes se produce la activación plaquetaria y persiste después del período agudo (Ault, Cannon et al. 1999). ).

Se ha sugerido que la monoterapia con ticagrelor puede, de hecho, ofrecer ventajas sobre la DAPT (Warner, Armstrong et al. 2010) y actualmente se están realizando 2 ensayos que incluyen pacientes con SCA después del período muy temprano (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Sin embargo, dado el hecho de que la aspirina aún posee algún efecto antiplaquetario en presencia de una potente inhibición de P2Y12, su omisión total puede no ser la estrategia óptima en pacientes de mayor riesgo, particularmente dada la actual falta de evidencia en pacientes en lugar de individuos sanos.

La aspirina inhibe TXA2 y PGI2 in vivo de manera dependiente de la dosis y se ha demostrado que dosis diarias tan bajas como 20 mg inhiben significativamente la liberación de TXA2 (Warner, Nylander et al. 2011), mientras que dosis similares proporcionan una inhibición mínima de PGI2 y no prolongan significativamente la liberación de TXA2. el tiempo de sangrado (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). No se han estudiado dosis de aspirina de menos de 75 mg OD en combinación con inhibidores de P2Y12. Por lo tanto, una estrategia para reducir el efecto de la aspirina sobre la COX2 beneficiosa mientras se mantiene su efecto antiplaquetario en presencia de ticagrelor puede ser una dosis más baja que el estándar actual.

La frecuencia de dosificación también puede estar abierta a optimización. La aspirina se elimina del plasma rápidamente después de la administración, pero su efecto dura toda la vida de una plaqueta debido a sus propiedades como inhibidor irreversible (Patrono 1994). Sin embargo, una proporción significativa de la población tiene una alta tasa de recambio plaquetario que, por lo tanto, reduce la duración del efecto y puede conducir a una inhibición plaquetaria inadecuada. Se ha demostrado que este es el caso en pacientes con cardiopatía isquémica y es un problema más frecuente en aquellos con diabetes mellitus, obesidad y fumadores (Henry, Vermillet et al. 2011). La dosificación dos veces al día puede ofrecer más consistencia (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Nuevamente, esto no se ha estudiado cuando se combina con un inhibidor de P2Y12. Como el ticagrelor se toma dos veces al día, no sería un inconveniente significativo para los pacientes recibir dosis de aspirina de esta manera.