Wird eine niedrigere Aspirin-Dosis nach ACS wirksamer sein? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

Aspirin spielt eine etablierte Rolle bei der Behandlung von ACS und der Sekundärprävention ischämischer Herzerkrankungen. In der bahnbrechenden Studie zu Aspirin bei ACS, ISIS-2 (1988), wurde der Thrombolyse ein ähnlich großer Nutzen verliehen. Es ist bekannt, dass die Zugabe eines zweiten Thrombozytenaggregationshemmers (ein P2Y12-Inhibitor) zu Aspirin die Ergebnisse sowohl bei NSTE-ACS (Yusuf, Zhao et al. 2001) als auch bei STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al.) verbessert. 2005). Es gibt zwei Hauptklassen oraler P2Y12-Inhibitoren: irreversibel bindende Thienopyridin-Wirkstoffe wie Clopidogrel oder Prasugrel und reversibel bindende Medikamente wie das Cyclopentyltriazolopyrimidin Ticagrelor.

Eine Kombination aus Aspirin und Ticagrelor 90 Milligramm (mg) zweimal täglich über mindestens ein Jahr stellt die aktuelle Standardbehandlung für ACS dar, die in europäischen Leitlinien empfohlen wird (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

Aspirin hemmt Cyclooxygenase (COX)-Enzyme durch irreversible Acetylierung und zeigt bei niedrigeren Dosen eine relative Selektivität für COX1, das für die Synthese von Thromboxan A2 (TXA2) verantwortlich ist, einem prothrombotischen und vasokonstriktorischen Eicosanoid. In höheren Dosen kann Aspirin auch COX2 hemmen, was zu einer verringerten Freisetzung des antithrombotischen und gefäßerweiternden Wirkstoffs Prostacyclin (PGI2) führt. Aspirin ist daher in der Lage, die Blutplättchenaggregation zu hemmen, indem es TXA2 relativ stärker hemmt als PGI2. Aufgrund seiner irreversiblen Bindung wird COX in Blutplättchen während ihrer Lebensdauer (typischerweise 10–12 Tage) gehemmt, da sie ohne Kern das Enzym nicht regenerieren können (Patrono 1994). Man geht heute davon aus, dass PGI2 eher lokal als systemisch wirkt und dass bei gesunden Personen COX1 möglicherweise für den Großteil der PGI2-Produktion verantwortlich ist (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Bei Patienten mit atheromatöser Erkrankung kommt es jedoch zu einer stärkeren COX2-Expression in erkrankten Gefäßwänden (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), daher trifft dies möglicherweise nicht auf die Bereiche zu, die am anfälligsten für Thrombosen sind. COX2-selektive Inhibitoren wurden mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht, und dies scheint sowohl ein dosisabhängiger als auch ein Klasseneffekt zu sein (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Bei allen Antithrombotika besteht die Gefahr einer Blutung. Zusätzlich zu seiner blutplättchenhemmenden Wirkung kann die COX1-Hemmung durch Aspirin im Magen zu säurebedingten Entzündungen und Geschwüren führen, die zu Blutungen führen. Es gibt Hinweise darauf, dass niedrigere Aspirin-Dosen mit einer geringeren Rate gastrointestinaler Blutungen verbunden sind (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012), auch in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Im Vereinigten Königreich sind 75 mg einmal täglich die Standarderhaltungsdosis von Aspirin, und die Antithrombotic Trialist Collaborators waren sich einig, dass höhere Dosen keinen zusätzlichen Nutzen bieten und die Komplikationsraten erhöhen können, wenn sie zur Sekundärprävention eingesetzt werden (2002). Die Verwendung dieser spezifischen Dosis ergibt sich aus der ursprünglichen Formulierung als entzündungshemmende Dosis für die pädiatrische Anwendung und wurde auf etwa 1 Grain in der früher verwendeten Einheit gewählt. Es wurde nur eine Studie zur Aspirin-Dosis bei Patienten mit ACS unter DAPT durchgeführt, diese umfasste jedoch nur Patienten unter Clopidogrel statt Ticagrelor und bewertete keine Aspirin-Dosen unter 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Aspirin und Ticagrelor sind Aspirin und Clopidogrel in der Prävention ischämischer Komplikationen bei ACS überlegen, es besteht jedoch eine erhöhte Rate an Blutungskomplikationen (Wallentin, Becker et al. 2009). Es gibt Hinweise darauf, dass der Nutzen von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel bei Patienten, die höhere Dosen Aspirin einnahmen, im Vergleich zu niedrigeren Dosen geringer war (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

Die P2Y12- und Arachidonsäurewege scheinen miteinander verbunden zu sein. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von P2Y12 die TXA2-Freisetzung aus Blutplättchen verringert (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) und die blutplättchenhemmende Wirkung von PGI2 in vitro verstärkt (Cattaneo und Lecchi 2007). Ticagrelor wirkt als wirksamerer P2Y12-Inhibitor als Clopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010) und trägt daher möglicherweise stärker dazu bei.

Ticagrelor hat pleiotrope Wirkungen, die bei Clopidogrel nicht beobachtet werden, einschließlich der Hemmung der Adenosinaufnahme in Erythrozyten (Bonello, Laine et al. 2014) und, in einem präklinischen Modell, eine Verringerung der Infarktgröße, eine Adenosin- und COX2-abhängige Wirkung, die durch hohe, aber nicht niedrige Werte gehemmt wird Dosis Aspirin (Nanhwan, Ling et al. 2014). Eine chronische, aber nicht akute Behandlung mit Ticagrelor kann die COX2-Expression hochregulieren (Nanhwan, Ling et al. 2014) und Ticagrelor, aber nicht Clopidogrel, verbessert den Umbau nach dem Infarkt (Ye, Birnbaum et al. 2015) und hat eine antikontraktile Wirkung auf die Gefäßglätte Muskelzellen, wenn sie ADP ausgesetzt werden, das durch hohe, aber nicht niedrige Dosen Aspirin gehemmt wird (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Darüber hinaus reduzieren Statine, die den meisten Patienten mit ACS verabreicht werden, die Infarktgröße durch einen COX2-abhängigen Mechanismus, und dieser Effekt wird wiederum dosisabhängig durch Aspirin gehemmt (Birnbaum, Lin et al. 2007). Die Hemmung von COX2 durch höhere Aspirin-Dosen kann daher diese Vorteile verringern.

In Studien an gesunden Probanden hatte Aspirin in einer Dosis von 75 mg einmal täglich nur einen geringen zusätzlichen Effekt auf die Blutplättchen im Vergleich zu Prasugrel ex vivo (Leadbeater et al. 2011), und ähnliche Ergebnisse wurden mit Prasugrel (Armstrong et al. 2011) und Ticagrelor (Kirkby) gezeigt et al. 2011) in vitro, die klinische Bedeutung dieses zusätzlichen Effekts ist jedoch nicht bekannt, da keine Studien bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom durchgeführt wurden, bei denen eine Thrombozytenaktivierung auftritt und nach der akuten Phase anhält (Ault, Cannon et al. 1999). ).

Es wurde vermutet, dass die Ticagrelor-Monotherapie tatsächlich Vorteile gegenüber der DAPT bieten könnte (Warner, Armstrong et al. 2010), und derzeit laufen zwei Studien mit ACS-Patienten nach der sehr frühen Phase (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015). ). Angesichts der Tatsache, dass Aspirin bei starker P2Y12-Hemmung immer noch eine gewisse blutplättchenhemmende Wirkung besitzt, erweist sich sein völliger Verzicht bei Patienten mit höherem Risiko möglicherweise nicht als optimale Strategie, insbesondere angesichts des derzeitigen Mangels an Beweisen bei Patienten und nicht bei gesunden Personen.

Aspirin hemmt TXA2 und PGI2 in vivo in dosisabhängiger Weise und es wurde gezeigt, dass tägliche Dosen von nur 20 mg die TXA2-Freisetzung signifikant hemmen (Warner, Nylander et al. 2011), während ähnliche Dosen eine minimale PGI2-Hemmung und keine signifikante Verlängerung bewirken die Blutungszeit (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). Aspirin-Dosen von weniger als 75 mg täglich wurden nicht in Kombination mit P2Y12-Inhibitoren untersucht. Eine Strategie zur Verringerung der Wirkung von Aspirin auf den positiven COX2-Wert bei gleichzeitiger Beibehaltung der blutplättchenhemmenden Wirkung in Gegenwart von Ticagrelor könnte daher eine niedrigere Dosis als der aktuelle Standard sein.

Auch die Dosierungshäufigkeit kann optimiert werden. Aspirin wird nach der Verabreichung schnell aus dem Plasma entfernt, seine Wirkung hält jedoch aufgrund seiner Eigenschaften als irreversibler Inhibitor über die gesamte Lebensdauer eines Blutplättchens an (Patrono 1994). Allerdings weist ein erheblicher Teil der Bevölkerung eine hohe Thrombozytenumsatzrate auf, die daher die Wirkungsdauer verkürzt und zu einer unzureichenden Thrombozytenhemmung führen kann. Dies ist nachweislich bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit der Fall und stellt am häufigsten ein Problem bei Patienten mit Diabetes mellitus, Fettleibigkeit und Rauchern dar (Henry, Vermillet et al. 2011). Eine zweimal tägliche Dosierung kann zu mehr Konsistenz führen (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Auch dies wurde in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor nicht untersucht. Da Ticagrelor zweimal täglich eingenommen wird, würde es für die Patienten keine nennenswerten Unannehmlichkeiten bedeuten, wenn sie auf diese Weise Aspirin-Dosen erhalten.