Vil en lavere dosis aspirin være mere effektiv efter ACS? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

Aspirin har en etableret rolle i behandlingen af ​​ACS og sekundær forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom. I det skelsættende forsøg med aspirin i ACS, ISIS-2 (1988), gav det en fordel af samme størrelsesorden som trombolyse. Tilsætning af et andet trombocythæmmende middel (en P2Y12-hæmmer) til aspirin er kendt for at forbedre resultaterne i både NSTE-ACS (Yusuf, Zhao et al. 2001) og STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). Der er 2 hovedklasser af orale P2Y12-hæmmere: irreversibelt bindende thienopyridinmidler, såsom clopidogrel eller prasugrel, og reversibelt bindende lægemidler, såsom cyclopentyltriazolopyrimidinticagrelor.

En kombination af aspirin og ticagrelor 90 milligram (mg) to gange dagligt i mindst 1 år repræsenterer den nuværende standardbehandling for ACS, der anbefales i europæiske retningslinjer (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

Aspirin hæmmer cyclo-oxygenase (COX)-enzymer ved irreversibel acetylering og udviser ved lavere doser relativ selektivitet for COX1, der er ansvarlig for syntesen af ​​thromboxan A2 (TXA2), som er en pro-trombotisk og vasokonstriktiv eicosanoid. Ved højere doser er aspirin også i stand til at hæmme COX2, hvilket fører til en reduktion i frigivelsen af ​​den anti-trombotiske og vasodilaterende forbindelse prostacyclin (PGI2). Aspirin er derfor i stand til at hæmme blodpladeaggregation ved at hæmme TXA2 relativt mere end PGI2. På grund af dets irreversible binding hæmmes COX i blodplader i deres levetid (typisk 10-12 dage), da de, da de er uden en kerne, ikke kan regenerere enzymet (Patrono 1994). Det menes nu, at PGI2 virker lokalt frem for systemisk, og hos raske individer kan COX1 være ansvarlig for størstedelen af ​​PGI2-produktionen (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Hos patienter med atheromatøs sygdom er der dog større COX2-ekspression i syge karvægge (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), derfor gælder dette muligvis ikke i de områder, der er mest sårbare over for trombose. COX2 selektive hæmmere er blevet forbundet med øget kardiovaskulær risiko, og dette ser ud til at være både en dosisafhængig og klasseeffekt (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Alle antitrombotiske lægemidler giver risiko for blødning. Ud over sin trombocythæmmende virkning kan COX1-hæmning af aspirin i maven føre til syre-induceret betændelse og ulceration, hvilket resulterer i blødning. Der er evidens for, at lavere doser af aspirin er forbundet med lavere forekomster af gastrointestinal blødning (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012), herunder når det kombineres med en P2Y12-hæmmer (Mehta, Tanguay et al. 2010).

I Storbritannien er 75 mg od standardvedligeholdelsesdosis af aspirin, og konsensus fra Antithrombotic Trialist Collaborators var, at højere doser ikke giver nogen ekstra fordel og kan øge komplikationsraten, når det bruges til sekundær forebyggelse (2002). Brugen af ​​denne specifikke dosis stammer fra dens oprindelige formulering som en anti-inflammatorisk dosis til pædiatrisk brug og blev valgt til at tilnærme 1 korn i den tidligere anvendte enhed. Der er kun udført 1 undersøgelse af aspirindosis hos patienter med ACS på DAPT, men dette omfattede kun patienter på clopidogrel frem for ticagrelor og evaluerede ikke aspirindosis lavere end 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Aspirin og ticagrelor er overlegne i forhold til aspirin og clopidogrel med hensyn til at forhindre iskæmiske komplikationer ved ACS, men der er en øget frekvens af blødningskomplikationer (Wallentin, Becker et al. 2009). Der er nogle beviser for, at fordelen ved ticagrelor i forhold til clopidogrel var formindsket hos patienter, der tog højere doser af aspirin sammenlignet med lavere doser (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

P2Y12- og arachidonsyre-vejene ser ud til at være forbundet. P2Y12-hæmning har vist sig at reducere TXA2-frigivelse fra blodplader (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) og forstærker den trombocythæmmende virkning af PGI2 in vitro (Cattaneo og Lecchi 2007). Ticagrelor virker som en mere potent P2Y12-hæmmer end clopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010) og kan derfor bidrage mere til dette.

Ticagrelor har pleiotropiske effekter, der ikke ses med clopidogrel, herunder hæmning af erythrocyt-adenosinoptagelse (Bonello, Laine et al. 2014) og i en præklinisk model reduktion af infarktstørrelse, en adenosin- og COX2-afhængig effekt, der hæmmes af høj men ikke lav dosis aspirin (Nanhwan, Ling et al. 2014). Kronisk, men ikke akut, ticagrelorbehandling kan opregulere COX2-ekspression (Nanhwan, Ling et al. 2014) og ticagrelor, men ikke clopidogrel, forbedrer post-infarkt-remodellering (Ye, Birnbaum et al. 2015) og har en antikontraktil effekt på vaskulær glatte muskelceller, når de udsættes for ADP, som hæmmes af høj dosis, men ikke lav dosis, aspirin (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Derudover reducerer statiner, givet til størstedelen af ​​patienter med ACS, infarktstørrelsen ved en COX2-afhængig mekanisme, og igen hæmmes denne effekt af aspirin på en dosisafhængig måde (Birnbaum, Lin et al. 2007). Hæmning af COX2 med højere doser af aspirin kan derfor reducere disse fordele.

I studier med raske frivillige gav aspirin i en dosis på 75 mg én gang daglig kun en lille yderligere effekt på blodplader til prasugrel ex vivo (Leadbeater et al. 2011), og lignende fund er blevet vist med prasugrel (Armstrong et al. 2011) og ticagrelor (Kirkby). et al. 2011) in vitro, men den kliniske betydning af denne yderligere effekt er ikke kendt, da der ikke er foretaget undersøgelser af patienter med akut koronarsyndrom, hos hvem blodpladeaktivering forekommer og fortsætter efter den akutte periode (Ault, Cannon et al. 1999) ).

Det er blevet foreslået, at ticagrelor monoterapi faktisk kan give fordele i forhold til DAPT (Warner, Armstrong et al. 2010), og 2 forsøg, inklusive ACS-patienter efter den meget tidlige periode, er i øjeblikket i gang (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Men i betragtning af det faktum, at aspirin stadig har en vis trombocythæmmende virkning i nærvær af potent P2Y12-hæmning, kan dets totale udeladelse ikke vise sig at være den optimale strategi hos patienter med højere risiko, især i betragtning af den nuværende mangel på bevis hos patienter i stedet for raske individer.

Aspirin hæmmer TXA2 og PGI2 in vivo på en dosisafhængig måde, og daglige doser så lave som 20 mg har vist sig at hæmme TXA2-frigivelsen signifikant (Warner, Nylander et al. 2011), mens lignende doser giver minimal PGI2-hæmning og ingen signifikant forlængelse af blødningstiden (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). Aspirindoser på mindre end 75 mg OD er ​​ikke blevet undersøgt i kombination med P2Y12-hæmmere. En strategi til at reducere virkningen af ​​aspirin på gavnlig COX2 og samtidig bevare dens trombocythæmmende virkning i nærvær af ticagrelor kan derfor være en lavere dosis end den nuværende standard.

Doseringsfrekvensen kan også være åben for optimering. Aspirin fjernes fra plasmaet hurtigt efter administration, men dets virkning varer i en blodplades levetid på grund af dets egenskaber som en irreversibel inhibitor (Patrono 1994). Imidlertid har en betydelig del af befolkningen en høj hastighed af trombocytomsætning, som derfor reducerer virkningens varighed og kan føre til utilstrækkelig trombocythæmning. Dette har vist sig at være tilfældet hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og er oftest et problem hos patienter med diabetes mellitus, fedme og rygere (Henry, Vermillet et al. 2011). Dosering to gange dagligt kan give mere konsistens (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Igen, dette er ikke blevet undersøgt i kombination med en P2Y12-hæmmer. Da ticagrelor tages to gange dagligt, ville det ikke være til væsentlig gene for patienterne at modtage doser af aspirin på denne måde.