Vil lavere dose aspirin være mer effektivt etter ACS? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

Aspirin har en etablert rolle i behandlingen av ACS og sekundær forebygging av iskemisk hjertesykdom. I landemerkeforsøket med aspirin i ACS, ISIS-2 (1988), ga det en fordel av samme størrelsesorden som trombolyse. Tilsetning av et andre antiplatemiddel (en P2Y12-hemmer) til aspirin er kjent for å forbedre resultatene i både NSTE-ACS (Yusuf, Zhao et al. 2001) og STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). Det er 2 hovedklasser av orale P2Y12-hemmere: irreversibelt bindende tienopyridinmidler, slik som klopidogrel eller prasugrel, og reversibelt bindende legemidler, slik som cyklopentyltriazolopyrimidinticagrelor.

En kombinasjon av aspirin og ticagrelor 90 milligram (mg) to ganger daglig i minst 1 år representerer gjeldende standardbehandling for ACS anbefalt i europeiske retningslinjer (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

Aspirin hemmer cyclo-oxygenase (COX) enzymer ved irreversibel acetylering, og viser ved lavere doser relativ selektivitet for COX1, ansvarlig for syntesen av tromboksan A2 (TXA2), som er en protrombotisk og vasokonstriktiv eikosanoid. Ved høyere doser er aspirin også i stand til å hemme COX2, noe som fører til en reduksjon i frigjøring av den antitrombotiske og vasodilaterende forbindelsen prostacyklin (PGI2). Aspirin er derfor i stand til å hemme blodplateaggregering ved å hemme TXA2 relativt mer enn PGI2. På grunn av sin irreversible binding hemmes COX i blodplater i deres levetid (typisk 10-12 dager), da de er uten kjerne og ikke kan regenerere enzymet (Patrono 1994). Det antas nå at PGI2 virker lokalt snarere enn systemisk, og hos friske individer kan COX1 være ansvarlig for størstedelen av PGI2-produksjonen (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Hos pasienter med ateromatøs sykdom er det imidlertid større COX2-ekspresjon i syke karvegger (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), derfor gjelder dette kanskje ikke i de områdene som er mest sårbare for trombose. COX2 selektive hemmere har vært assosiert med økt kardiovaskulær risiko og dette ser ut til å være både en doseavhengig og klasseeffekt (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Alle antitrombotiske legemidler gir risiko for blødning. I tillegg til dens blodplatehemmende effekt, kan COX1-hemming av aspirin i magen føre til syreindusert betennelse og sårdannelse, noe som resulterer i blødning. Det er bevis på at lavere doser av aspirin er assosiert med lavere forekomst av gastrointestinal blødning (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012) inkludert når det kombineres med en P2Y12-hemmer (Mehta, Tanguay et al. 2010).

I Storbritannia er 75 mg od standard vedlikeholdsdose av aspirin, og konsensus fra Antithrombotic Trialist Collaborators var at høyere doser ikke gir noen ekstra fordel og kan øke komplikasjonsraten når det brukes til sekundær forebygging (2002). Bruk av denne spesifikke dosen stammer fra den opprinnelige formuleringen som en anti-inflammatorisk dose for pediatrisk bruk, og ble valgt til å tilnærme 1 korn i den tidligere brukte enheten. Kun 1 studie av aspirindose hos pasienter med ACS på DAPT er utført, men denne inkluderte kun pasienter på klopidogrel i stedet for ticagrelor og evaluerte ikke aspirindoser lavere enn 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Aspirin og ticagrelor er overlegne aspirin og klopidogrel når det gjelder å forhindre iskemiske komplikasjoner ved ACS, men det er en økt frekvens av blødningskomplikasjoner (Wallentin, Becker et al. 2009). Det er noen bevis for at fordelen av ticagrelor fremfor klopidogrel ble redusert hos pasienter som tok høyere doser av aspirin sammenlignet med lavere doser (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

P2Y12- og arakidonsyreveiene ser ut til å være koblet sammen. P2Y12-hemming har vist seg å redusere TXA2-frigjøring fra blodplater (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) og potenserer antiplate-effekten til PGI2 in vitro (Cattaneo og Lecchi 2007). Ticagrelor fungerer som en mer potent P2Y12-hemmer enn klopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010) og kan derfor bidra mer til dette.

Ticagrelor har pleiotropiske effekter som ikke er sett med klopidogrel, inkludert hemming av erytrocytt-adenosinopptak (Bonello, Laine et al. 2014) og, i en preklinisk modell, reduksjon av infarktstørrelse, en adenosin- og COX2-avhengig effekt som hemmes av høy men ikke lav dose aspirin (Nanhwan, Ling et al. 2014). Kronisk, men ikke akutt, ticagrelorbehandling kan oppregulere COX2-ekspresjon (Nanhwan, Ling et al. 2014) og ticagrelor, men ikke klopidogrel, forbedrer post-infarktremodellering (Ye, Birnbaum et al. 2015) og har en antikontraktil effekt på vaskulær glatthet. muskelceller når de utsettes for ADP som hemmes av høy dose, men ikke lav dose, aspirin (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

I tillegg reduserer statiner, gitt til flertallet av pasienter med ACS, infarktstørrelsen ved en COX2-avhengig mekanisme, og igjen, denne effekten hemmes av aspirin på en doseavhengig måte (Birnbaum, Lin et al. 2007). Hemming av COX2 med høyere doser av aspirin kan derfor redusere disse fordelene.

I studier av friske frivillige ga aspirin i en dose på 75 mg én gang daglig kun en liten tilleggseffekt på blodplater til prasugrel ex vivo (Leadbeater et al 2011) og lignende funn er vist med prasugrel (Armstrong et al 2011) og ticagrelor (Kirkby) et al 2011) in vitro, men den kliniske betydningen av denne tilleggseffekten er ikke kjent ettersom studier ikke er gjort på pasienter med akutt koronarsyndrom, hvor blodplateaktivering oppstår og vedvarer etter den akutte perioden (Ault, Cannon et al. 1999) ).

Det har blitt antydet at ticagrelor monoterapi faktisk kan gi fordeler fremfor DAPT (Warner, Armstrong et al. 2010) og 2 studier inkludert ACS-pasienter etter at den svært tidlige perioden pågår for tiden (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Gitt det faktum at aspirin fortsatt har en viss antiplate-effekt i nærvær av potent P2Y12-hemming, kan det hende at den totale utelatelsen ikke viser seg å være den optimale strategien hos pasienter med høyere risiko, spesielt gitt den nåværende mangelen på bevis hos pasienter i stedet for friske individer.

Aspirin hemmer TXA2 og PGI2 in vivo på en doseavhengig måte og daglige doser så lave som 20 mg har vist seg å hemme TXA2-frigjøring betydelig (Warner, Nylander et al. 2011), mens lignende doser gir minimal PGI2-hemming og ingen signifikant forlengelse av blødningstiden (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). Aspirindoser på mindre enn 75 mg OD er ​​ikke studert i kombinasjon med P2Y12-hemmere. En strategi for å redusere effekten av aspirin på gunstig COX2 samtidig som den opprettholder dens antiplate-effekt i nærvær av ticagrelor kan derfor være en lavere dose enn gjeldende standard.

Doseringsfrekvens kan også være åpen for optimalisering. Aspirin fjernes fra plasma raskt etter administrering, men effekten varer i en blodplates levetid på grunn av dens egenskaper som en irreversibel inhibitor (Patrono 1994). Imidlertid har en betydelig andel av befolkningen en høy plateomsetningshastighet som derfor reduserer virkningsvarigheten og kan føre til utilstrekkelig blodplatehemming. Dette har vist seg å være tilfelle hos pasienter med iskemisk hjertesykdom og er oftest et problem hos de med diabetes mellitus, fedme og røykere (Henry, Vermillet et al. 2011). Dosering to ganger daglig kan gi mer konsistens (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Igjen, dette har ikke blitt studert i kombinasjon med en P2Y12-hemmer. Ettersom ticagrelor tas to ganger daglig, vil det ikke være til betydelig ulempe for pasienter å få doser av aspirin på denne måten.