Az alacsony dózisú aszpirin hatékonyabb lesz az ACS után? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

Az aszpirin megalapozott szerepet játszik az ACS kezelésében és az ischaemiás szívbetegség másodlagos megelőzésében. Az aszpirin ACS-ben mérföldkőnek számító kísérletében, az ISIS-2-ben (1988) hasonló nagyságrendű előnyöket biztosított a trombolízishez. Egy második trombocita-gátló szer (egy P2Y12 inhibitor) aszpirinhez való hozzáadása köztudottan javítja az NSTE-ACS (Yusuf, Zhao et al. 2001) és a STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al.) kimenetelét. 2005). Az orális P2Y12 inhibitoroknak 2 fő csoportja van: az irreverzibilisen kötő tienopiridin szerek, mint például a klopidogrél vagy prasugrel, és a reverzibilisen kötő gyógyszerek, mint például a ciklo-pentil-triazolopirimidin-ticagrelor.

Az aszpirin és a ticagrelor 90 milligramm (mg) napi kétszeri, legalább 1 évig tartó kombinációja jelenti az ACS jelenlegi standard kezelését, amelyet az európai irányelvek javasolnak (Steg, James és mtsai. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

Az aszpirin irreverzibilis acetilációval gátolja a ciklooxigenáz (COX) enzimeket, és alacsonyabb dózisokban relatív szelektivitást mutat a COX1-re, amely felelős a tromboxán A2 (TXA2) szintéziséért, amely egy pro-trombotikus és érösszehúzó eikozanoid. Nagyobb dózisokban az aszpirin képes gátolni a COX2-t is, ami a prosztaciklin (PGI2) antitrombotikus és értágító vegyület felszabadulásának csökkenéséhez vezet. Az aszpirin tehát képes gátolni a vérlemezke-aggregációt azáltal, hogy a TXA2-t viszonylag jobban gátolja, mint a PGI2-t. Irreverzibilis kötődése miatt a COX a vérlemezkékben gátolódik élettartamuk alatt (jellemzően 10-12 napig), mivel sejtmag nélkül nem tudják regenerálni az enzimet (Patrono 1994). Jelenleg úgy gondolják, hogy a PGI2 inkább lokálisan hat, mint szisztémásan, és egészséges egyénekben a COX1 lehet felelős a PGI2 termelés nagy részéért (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Az ateromás betegségben szenvedő betegeknél azonban nagyobb a COX2 expresszió a beteg érfalban (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), ezért ez nem feltétlenül érvényes a trombózisra leginkább érzékeny területeken. A szelektív COX2 gátlók fokozott kardiovaszkuláris kockázattal járnak, és úgy tűnik, hogy ez dózisfüggő és osztályhatás is (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Minden antitrombotikus gyógyszer vérzésveszélyt jelent. A gyomorban a COX1 aszpirin általi gátlása trombocita-gátló hatása mellett sav által kiváltott gyulladásokhoz és fekélyekhez vezethet, ami vérzést eredményez. Bizonyíték van arra, hogy az aszpirin alacsonyabb dózisai a gyomor-bélrendszeri vérzések csökkenésével járnak (Valkhoff, Sturkenboom és mtsai, 2012), beleértve a P2Y12-gátlóval kombinálva (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Az Egyesült Királyságban napi 75 mg az aszpirin szokásos fenntartó dózisa, és az Antithrombotic Trialist Colaborators konszenzusa az volt, hogy a magasabb dózisok nem kínálnak további előnyöket, és növelhetik a szövődmények arányát, ha másodlagos megelőzésre használják (2002). Ennek a specifikus dózisnak az eredeti összetételéből ered, mint gyermekgyógyászati ​​használatra szánt gyulladáscsökkentő adag, és úgy választották, hogy a korábban használt egységben megközelítőleg 1 szem. A DAPT kezelés alatt álló ACS-ben szenvedő betegeknél csak egy aszpirin adagolási vizsgálatot végeztek, de ez csak clopidogrel-t szedő betegeket vont be a ticagrelor helyett, és nem értékelte a 75 mg-nál alacsonyabb aszpirin dózisokat (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Az aszpirin és a ticagrelor jobbak az aszpirinnél és a klopidogrélnél az ischaemiás szövődmények megelőzésében ACS-ben, de fokozott a vérzéses szövődmények aránya (Wallentin, Becker et al. 2009). Van némi bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a ticagrelor előnye a klopidogrélhez képest csökkent azoknál a betegeknél, akik nagyobb dózisú aszpirint szedtek az alacsonyabb dózisokhoz képest (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

Úgy tűnik, hogy a P2Y12 és az arachidonsav útvonala összefügg. Kimutatták, hogy a P2Y12 gátlás csökkenti a TXA2 felszabadulását a vérlemezkékből (Armstrong, Leadbeater és mtsai, 2011), és fokozza a PGI2 vérlemezke-gátló hatását in vitro (Cattaneo és Lecchi 2007). A ticagrelor erősebb P2Y12-gátlóként hat, mint a klopidogrél (Storey, Angiolillo et al. 2010), és ezért jobban hozzájárulhat ehhez.

A ticagrelornak klopidogrélnél nem észlelt pleiotróp hatásai vannak, beleértve az eritrociták adenozinfelvételének gátlását (Bonello, Laine és mtsai, 2014), és preklinikai modellben az infarktus méretének csökkentését, adenozin- és COX2-függő hatást, amelyet a magas, de nem alacsony szint gátolja. adag aszpirint (Nanhwan, Ling et al. 2014). A krónikus, de nem akut ticagrelor-kezelés fokozhatja a COX2-expressziót (Nanhwan, Ling et al. 2014), a ticagrelor pedig nem, de nem a klopidogrél, javítja az infarktus utáni átépülést (Ye, Birnbaum et al. 2015), és antikontraktil hatással van az érrendszeri simaságra. izomsejteket, amikor ADP-nek vannak kitéve, amelyet nagy dózisú, de nem alacsony dózisú aszpirin gátol (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Ezenkívül az ACS-ben szenvedő betegek többségének adott sztatinok COX2-függő mechanizmus révén csökkentik az infarktus méretét, és ezt a hatást az aszpirin is dózisfüggő módon gátolja (Birnbaum, Lin et al. 2007). Ezért a COX2 gátlása nagyobb dózisú aszpirin által csökkentheti ezeket az előnyöket.

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban a napi egyszeri 75 mg-os aszpirin csak kis mértékben járult hozzá a vérlemezkékre a prasugrelhez képest ex vivo (Leadbeater et al 2011), és hasonló eredményeket mutattak ki prasugrel (Armstrong et al 2011) és ticagrelor (Kirkby) esetében is. et al 2011) in vitro, azonban ennek a járulékos hatásnak a klinikai jelentősége nem ismert, mivel nem végeztek vizsgálatokat akut koronária szindrómában szenvedő betegeknél, akiknél a vérlemezke-aktiváció fellép, és az akut periódus után is fennáll (Ault, Cannon et al. 1999). ).

Felmerült, hogy a ticagrelor-monoterápia valóban előnyökkel járhat a DAPT-vel szemben (Warner, Armstrong et al. 2010), és jelenleg két olyan vizsgálat van folyamatban, amelyek ACS betegeket is bevontak a nagyon korai időszak után (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015). ). Tekintettel azonban arra a tényre, hogy az aszpirin még mindig rendelkezik bizonyos thrombocyta-aggregáció-gátló hatással erős P2Y12-gátlás jelenlétében, teljes mellőzése nem bizonyulhat az optimális stratégiának a magasabb kockázatú betegeknél, különös tekintettel arra, hogy jelenleg nincs bizonyíték a betegekre, mint az egészségesekre.

Az aszpirin in vivo dózisfüggő módon gátolja a TXA2-t és a PGI2-t, és már 20 mg-os napi adagok szignifikánsan gátolják a TXA2 felszabadulását (Warner, Nylander et al. 2011), míg a hasonló dózisok minimális PGI2-gátlást biztosítanak, és nem hosszabbítják meg jelentős mértékben a TXA2-t (Warner, Nylander et al. 2011). a vérzési idő (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). A 75 mg OD-nál kisebb aszpirint P2Y12 gátlókkal kombinálva nem vizsgálták. Ezért az a stratégia, amely az aszpirinnek a jótékony COX2-re gyakorolt ​​hatását csökkenti, miközben ticagrelor jelenlétében fenntartja a vérlemezke-ellenes hatását, alacsonyabb dózis lehet, mint a jelenlegi standard.

Az adagolási gyakoriság szintén optimalizálható. Az aszpirin a beadást követően gyorsan kiürül a plazmából, de hatása a vérlemezkék élettartamáig tart, köszönhetően visszafordíthatatlan gátló tulajdonságainak (Patrono 1994). Azonban a populáció jelentős részénél magas a vérlemezke-forgalom, ami ezért csökkenti a hatás időtartamát, és nem megfelelő thrombocyta-gátláshoz vezethet. Kimutatták, hogy ez a helyzet az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél, és leggyakrabban a diabetes mellitusban szenvedőknél, elhízottaknál és dohányosoknál jelent problémát (Henry, Vermillet et al. 2011). A napi kétszeri adagolás nagyobb konzisztenciát biztosíthat (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Ezt ismét nem vizsgálták P2Y12-inhibitorral kombinálva. Mivel a ticagrelort naponta kétszer veszik be, nem okozna jelentős kényelmetlenséget a betegeknek, ha ilyen módon kapnának aszpirint.