Bude nižší dávka aspirinu po ACS účinnější? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

Aspirin má zavedenou roli v léčbě AKS a sekundární prevenci ischemické choroby srdeční. V přelomové studii s aspirinem u AKS, ISIS-2 (1988), poskytl přínos podobného rozsahu jako trombolýza. Je známo, že přidání druhého protidestičkového činidla (inhibitor P2Y12) k aspirinu zlepšuje výsledky jak u NSTE-ACS (Yusuf, Zhao a kol. 2001), tak u STEMI (Chen, Jiang a kol. 2005, Sabatine, Cannon a kol. 2005). Existují 2 hlavní třídy perorálních inhibitorů P2Y12: ireverzibilně se vázající thienopyridinová činidla, jako je klopidogrel nebo prasugrel, a reverzibilně se vázající léčiva, jako je cyklopentyltriazolopyrimidin tikagrelor.

Kombinace aspirinu a tikagreloru 90 miligramů (mg) dvakrát denně po dobu alespoň 1 roku představuje současnou standardní léčbu AKS doporučenou v evropských guidelines (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

Aspirin inhibuje enzymy cyklooxygenázy (COX) ireverzibilní acetylací a při nižších dávkách vykazuje relativní selektivitu pro COX1, který je zodpovědný za syntézu tromboxanu A2 (TXA2), což je protrombotický a vazokonstrikční eikosanoid. Při vyšších dávkách je aspirin také schopen inhibovat COX2, což vede ke snížení uvolňování antitrombotické a vazodilatační sloučeniny prostacyklinu (PGI2). Aspirin je tedy schopen inhibovat agregaci krevních destiček tím, že inhibuje TXA2 relativně více než PGI2. Díky své ireverzibilní vazbě je COX inhibována v krevních destičkách po dobu jejich života (typicky 10-12 dní), protože bez jádra nemohou enzym regenerovat (Patrono 1994). Nyní se má za to, že PGI2 působí spíše lokálně než systémově a u zdravých jedinců může být COX1 odpovědná za většinu produkce PGI2 (Kirkby, Lundberg et al. 2012). U pacientů s ateromatózním onemocněním je však vyšší exprese COX2 v nemocných cévních stěnách (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), takže to nemusí platit v oblastech nejvíce náchylných k trombóze. Selektivní inhibitory COX2 byly spojovány se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a zdá se, že je to jak na dávce závislé, tak na třídě účinku (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Všechny antitrombotické léky představují riziko krvácení. Kromě protidestičkového účinku může inhibice COX1 aspirinem v žaludku vést k zánětu a ulceraci vyvolané kyselinou, což vede ke krvácení. Existují důkazy, že nižší dávky aspirinu jsou spojeny s nižší mírou gastrointestinálního krvácení (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012), včetně kombinace s inhibitorem P2Y12 (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Ve Spojeném království je 75 mg jednou denně standardní udržovací dávkou aspirinu a konsenzus skupiny Antithrombotic Trialist Collaborators byl, že vyšší dávky nenabízejí žádný další přínos a mohou zvýšit míru komplikací při použití pro sekundární prevenci (2002). Použití této specifické dávky vychází z její původní formulace jako protizánětlivé dávky pro pediatrické použití a bylo zvoleno tak, aby se blížilo 1 zrnu v dříve používané jednotce. Byla provedena pouze 1 studie dávky aspirinu u pacientů s AKS na DAPT, ale tato zahrnovala pouze pacienty na klopidogrelu spíše než na tikagrelor a nehodnotila dávky aspirinu nižší než 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Aspirin a tikagrelor jsou lepší než aspirin a klopidogrel v prevenci ischemických komplikací u AKS, ale je zde zvýšený výskyt krvácivých komplikací (Wallentin, Becker et al. 2009). Existují určité důkazy, že přínos tikagreloru oproti klopidogrelu byl snížen u pacientů užívajících vyšší dávky aspirinu ve srovnání s nižšími dávkami (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

Zdá se, že dráhy P2Y12 a kyseliny arachidonové jsou propojeny. Bylo prokázáno, že inhibice P2Y12 snižuje uvolňování TXA2 z krevních destiček (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) a zesiluje protidestičkový účinek PGI2 in vitro (Cattaneo a Lecchi 2007). Ticagrelor působí jako silnější inhibitor P2Y12 než klopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010), a proto k tomu může přispívat více.

Ticagrelor má pleiotropní účinky, které nebyly pozorovány u klopidogrelu, včetně inhibice vychytávání adenosinu erytrocyty (Bonello, Laine et al. 2014) a v preklinickém modelu snížení velikosti infarktu, účinek závislý na adenosinu a COX2, který je inhibován vysokou, ale ne nízkou dávka aspirinu (Nanhwan, Ling et al. 2014). Chronická, ale ne akutní léčba tikagrelorem může upregulovat expresi COX2 (Nanhwan, Ling et al. 2014) a tikagrelor, ale ne klopidogrel, zlepšuje poinfarktovou remodelaci (Ye, Birnbaum et al. 2015) a má antikontraktilní účinek na hladké cévy svalové buňky, když jsou vystaveny ADP, který je inhibován vysokou dávkou, ale ne nízkou dávkou aspirinu (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Navíc statiny podávané většině pacientů s AKS snižují velikost infarktu mechanismem závislým na COX2 a tento účinek je opět inhibován aspirinem v závislosti na dávce (Birnbaum, Lin et al. 2007). Inhibice COX2 vyššími dávkami aspirinu proto může snížit tyto výhody.

Ve studiích se zdravými dobrovolníky poskytoval aspirin v dávce 75 mg jednou denně pouze malý dodatečný účinek na krevní destičky než prasugrel ex vivo (Leadbeater et al 2011) a podobná zjištění byla prokázána u prasugrelu (Armstrong et al 2011) a tikagreloru (Kirkby et al 2011) in vitro, nicméně klinický význam tohoto dodatečného účinku není znám, protože nebyly provedeny studie u pacientů s akutním koronárním syndromem, u kterých dochází k aktivaci krevních destiček a přetrvává i po akutním období (Ault, Cannon et al. 1999 ).

Bylo navrženo, že monoterapie tikagrelorem může ve skutečnosti nabídnout výhody oproti DAPT (Warner, Armstrong et al. 2010) a v současné době probíhají 2 studie zahrnující pacienty s ACS po velmi raném období (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Avšak vzhledem ke skutečnosti, že aspirin má stále určitý protidestičkový účinek v přítomnosti silné inhibice P2Y12, jeho úplné vynechání se nemusí ukázat jako optimální strategie u pacientů s vyšším rizikem, zejména s ohledem na současný nedostatek důkazů u pacientů spíše než u zdravých jedinců.

Aspirin in vivo inhibuje TXA2 a PGI2 způsobem závislým na dávce a bylo prokázáno, že denní dávky již 20 mg významně inhibují uvolňování TXA2 (Warner, Nylander et al. 2011), zatímco podobné dávky poskytují minimální inhibici PGI2 a žádné významné prodloužení doba krvácení (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). Dávky aspirinu nižší než 75 mg OD nebyly studovány v kombinaci s inhibitory P2Y12. Strategií ke snížení účinku aspirinu na prospěšnou COX2 při zachování jeho protidestičkového účinku v přítomnosti tikagreloru může být proto nižší dávka, než je současný standard.

Frekvence dávkování může být také otevřena optimalizaci. Aspirin je po podání rychle odstraněn z plazmy, ale jeho účinek přetrvává po celou dobu života krevních destiček díky jeho vlastnostem jako ireverzibilního inhibitoru (Patrono 1994). Významná část populace má však vysokou rychlost obratu krevních destiček, což zkracuje dobu trvání účinku a může vést k nedostatečné inhibici krevních destiček. Bylo prokázáno, že tomu tak je u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a nejčastěji se jedná o problém u pacientů s diabetes mellitus, obezitou a kuřáků (Henry, Vermillet et al. 2011). Dávkování dvakrát denně může nabídnout větší konzistenci (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Opět to nebylo studováno v kombinaci s inhibitorem P2Y12. Vzhledem k tomu, že tikagrelor se užívá dvakrát denně, podávání aspirinu tímto způsobem by pacientům významně nevadilo.