Zal een lagere dosis aspirine effectiever zijn na ACS? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

Aspirine speelt een gevestigde rol bij de behandeling van ACS en secundaire preventie van ischemische hartziekte. In de baanbrekende proef met aspirine bij ACS, ISIS-2 (1988), verleende het een voordeel van vergelijkbare omvang als trombolyse. Het is bekend dat de toevoeging van een tweede plaatjesaggregatieremmer (een P2Y12-remmer) aan aspirine de resultaten verbetert bij zowel NSTE-ACS (Yusuf, Zhao et al. 2001) als STEMI (Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). Er zijn 2 hoofdklassen van orale P2Y12-remmers: onomkeerbaar bindende thienopyridinemiddelen, zoals clopidogrel of prasugrel, en reversibel bindende geneesmiddelen, zoals de cyclo-pentyltriazolopyrimidine ticagrelor.

Een combinatie van aspirine en ticagrelor 90 milligram (mg) tweemaal daags gedurende ten minste 1 jaar vertegenwoordigt de huidige standaardbehandeling voor ACS die wordt aanbevolen in Europese richtlijnen (Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

Aspirine remt cyclo-oxygenase (COX)-enzymen door onomkeerbare acetylering en vertoont bij lagere doses relatieve selectiviteit voor COX1, verantwoordelijk voor de synthese van tromboxaan A2 (TXA2), een protrombotische en vasoconstrictieve eicosanoïde. Bij hogere doses is aspirine ook in staat COX2 te remmen, wat leidt tot een verminderde afgifte van de antitrombotische en vaatverwijdende stof prostacycline (PGI2). Aspirine kan daarom de aggregatie van bloedplaatjes remmen door TXA2 relatief meer te remmen dan PGI2. Vanwege de onomkeerbare binding wordt COX geremd in bloedplaatjes gedurende hun levensduur (meestal 10-12 dagen), omdat ze, omdat ze geen kern hebben, het enzym niet kunnen regenereren (Patrono 1994). Er wordt nu gedacht dat PGI2 lokaal werkt in plaats van systemisch, en bij gezonde individuen kan COX1 verantwoordelijk zijn voor het grootste deel van de PGI2-productie (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Bij patiënten met atheromateuze ziekte is er echter een grotere COX2-expressie in zieke vaatwanden (Schonbeck, Sukhova et al. 1999), daarom is dit mogelijk niet van toepassing in de gebieden die het meest kwetsbaar zijn voor trombose. Selectieve COX2-remmers zijn in verband gebracht met een verhoogd cardiovasculair risico en dit lijkt zowel een dosisafhankelijk als een klasse-effect te zijn (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Alle antitrombotica brengen een risico op bloedingen met zich mee. Naast het antibloedplaatjeseffect kan COX1-remming door aspirine in de maag leiden tot door zuur veroorzaakte ontsteking en ulceratie, met bloedingen tot gevolg. Er zijn aanwijzingen dat lagere doses aspirine geassocieerd zijn met lagere gastro-intestinale bloedingen (Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012), ook in combinatie met een P2Y12-remmer (Mehta, Tanguay et al. 2010).

In het VK is 75 mg eenmaal daags de standaard onderhoudsdosis aspirine en de consensus van de Antithrombotic Trialist Collaborators was dat hogere doses geen extra voordeel bieden en het aantal complicaties kunnen verhogen bij gebruik voor secundaire preventie (2002). Het gebruik van deze specifieke dosis komt voort uit de oorspronkelijke formulering als een ontstekingsremmende dosis voor pediatrisch gebruik en werd gekozen om ongeveer 1 korrel in de voorheen gebruikte eenheid te benaderen. Er is slechts 1 studie uitgevoerd naar de dosis aspirine bij patiënten met ACS die DAPT gebruikten, maar dit omvatte alleen patiënten die clopidogrel kregen in plaats van ticagrelor en evalueerde geen aspirinedoses lager dan 75 mg (Mehta, Tanguay et al. 2010).

Aspirine en ticagrelor zijn superieur aan aspirine en clopidogrel bij het voorkomen van ischemische complicaties bij ACS, maar er is een hoger percentage bloedingscomplicaties (Wallentin, Becker et al. 2009). Er zijn aanwijzingen dat het voordeel van ticagrelor ten opzichte van clopidogrel afnam bij patiënten die hogere doses aspirine gebruikten in vergelijking met lagere doses (Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

De P2Y12- en arachidonzuurroutes lijken met elkaar verbonden te zijn. Van remming van P2Y12 is aangetoond dat het de afgifte van TXA2 uit bloedplaatjes vermindert (Armstrong, Leadbeater et al. 2011) en het plaatjesaggregatieremmende effect van PGI2 in vitro versterkt (Cattaneo en Lecchi 2007). Ticagrelor werkt als een krachtigere P2Y12-remmer dan clopidogrel (Storey, Angiolillo et al. 2010) en kan hier dus meer toe bijdragen.

Ticagrelor heeft pleiotrope effecten die niet worden gezien met clopidogrel, waaronder remming van de opname van adenosine door erytrocyten (Bonello, Laine et al. 2014) en, in een preklinisch model, vermindering van de grootte van het infarct, een adenosine- en COX2-afhankelijk effect dat wordt geremd door hoge maar niet lage dosis aspirine (Nanhwan, Ling et al. 2014). Chronische, maar niet acute behandeling met ticagrelor kan de COX2-expressie opwaarts reguleren (Nanhwan, Ling et al. 2014) en ticagrelor, maar niet clopidogrel, verbetert de hermodellering na een infarct (Ye, Birnbaum et al. 2015) en heeft een anticontractiel effect op de vasculaire gladheid spiercellen bij blootstelling aan ADP dat wordt geremd door een hoge dosis, maar niet een lage dosis aspirine (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Bovendien verkleinen statines, die aan de meerderheid van de patiënten met ACS worden gegeven, de grootte van het infarct door een COX2-afhankelijk mechanisme, en nogmaals, dit effect wordt door aspirine op een dosisafhankelijke manier geremd (Birnbaum, Lin et al. 2007). Remming van COX2 door hogere doses aspirine kan daarom deze voordelen verminderen.

In onderzoeken met gezonde vrijwilligers had aspirine in een dosis van 75 mg eenmaal daags slechts een klein bijkomend effect op de bloedplaatjes ten opzichte van prasugrel ex vivo (Leadbeater et al 2011) en soortgelijke bevindingen zijn aangetoond met prasugrel (Armstrong et al 2011) en ticagrelor (Kirkby et al. 2011) in vitro, maar de klinische betekenis van dit bijkomende effect is niet bekend, aangezien er geen studies zijn uitgevoerd bij patiënten met acuut coronair syndroom, bij wie activering van bloedplaatjes optreedt en aanhoudt na de acute periode (Ault, Cannon et al. 1999). ).

Er is gesuggereerd dat monotherapie met ticagrelor in feite voordelen kan bieden ten opzichte van DAPT (Warner, Armstrong et al. 2010) en er zijn momenteel 2 onderzoeken gaande met ACS-patiënten na de zeer vroege periode (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Gezien het feit dat aspirine echter nog steeds enig antibloedplaatjeseffect heeft in de aanwezigheid van krachtige P2Y12-remming, is het volledig weglaten ervan misschien niet de optimale strategie bij patiënten met een hoger risico, vooral gezien het huidige gebrek aan bewijs bij patiënten in plaats van bij gezonde individuen.

Aspirine remt TXA2 en PGI2 in vivo op een dosisafhankelijke manier en het is aangetoond dat dagelijkse doses van slechts 20 mg de afgifte van TXA2 aanzienlijk remmen (Warner, Nylander et al. 2011), terwijl vergelijkbare doses minimale PGI2-remming en geen significante verlenging van de de bloedingstijd (Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). Aspirinedoses van minder dan 75 mg eenmaal daags zijn niet onderzocht in combinatie met P2Y12-remmers. Een strategie om het effect van aspirine op gunstige COX2 te verminderen en tegelijkertijd het plaatjesaggregatieremmende effect te behouden in de aanwezigheid van ticagrelor, kan daarom een ​​lagere dosis zijn dan de huidige standaard.

Doseerfrequentie kan ook worden geoptimaliseerd. Aspirine wordt na toediening snel uit het plasma geklaard, maar het effect houdt aan gedurende de levensduur van een bloedplaatje vanwege zijn eigenschappen als een onomkeerbare remmer (Patrono 1994). Een aanzienlijk deel van de bevolking heeft echter een hoge mate van bloedplaatjesturnover, waardoor de duur van het effect afneemt en dit kan leiden tot onvoldoende bloedplaatjesremming. Dit blijkt het geval te zijn bij patiënten met ischemische hartziekte en is het vaakst een probleem bij mensen met diabetes mellitus, obesitas en rokers (Henry, Vermillet et al. 2011). Tweemaal daagse dosering kan meer consistentie bieden (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Nogmaals, dit is niet onderzocht in combinatie met een P2Y12-remmer. Aangezien ticagrelor tweemaal daags wordt ingenomen, zou het patiënten niet significant hinderen om op deze manier doses aspirine te krijgen.