Будет ли более низкая доза аспирина более эффективной после ОКС? (ВЕРБА-СКД) (WILLOW-ACS)

Аспирин играет важную роль в лечении ОКС и вторичной профилактике ишемической болезни сердца. В знаковом испытании аспирина при ОКС, ISIS-2 (1988), он продемонстрировал пользу, аналогичную тромболизису. Известно, что добавление второго антиагреганта (ингибитора P2Y12) к аспирину улучшает исходы как при ОКСбпST (Yusuf, Zhao et al., 2001), так и при ИМпST (Chen, Jiang et al., 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). Существует 2 основных класса пероральных ингибиторов P2Y12: необратимо связывающие тиенопиридиновые агенты, такие как клопидогрел или прасугрел, и обратимо связывающие лекарственные средства, такие как циклопентилтриазолопиримидин тикагрелор.

Комбинация аспирина и тикагрелора в дозе 90 мг два раза в день в течение не менее 1 года представляет собой современный стандарт лечения ОКС, рекомендованный в европейских руководствах (Steg, James et al., 2012; Roffi, Patrono et al., 2015).

Аспирин ингибирует ферменты циклооксигеназы (ЦОГ) путем необратимого ацетилирования и в более низких дозах проявляет относительную селективность в отношении ЦОГ1, отвечающей за синтез тромбоксана А2 (ТХА2), который является протромботическим и сосудосуживающим эйкозаноидом. В более высоких дозах аспирин также способен ингибировать ЦОГ-2, что приводит к снижению высвобождения антитромботического и сосудорасширяющего соединения простациклина (PGI2). Таким образом, аспирин способен ингибировать агрегацию тромбоцитов, ингибируя TXA2 относительно больше, чем PGI2. Из-за необратимого связывания ЦОГ ингибируется в тромбоцитах в течение всего срока их жизни (обычно 10-12 дней), поскольку, не имея ядра, они не могут регенерировать фермент (Patrono 1994). В настоящее время считается, что PGI2 действует скорее локально, чем системно, и у здоровых людей ЦОГ1 может отвечать за большую часть продукции PGI2 (Kirkby, Lundberg et al. 2012). Однако у пациентов с атеросклерозом экспрессия ЦОГ2 выше в стенках пораженных сосудов (Schonbeck, Sukhova et al., 1999), поэтому это может не относиться к областям, наиболее уязвимым для тромбоза. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском, и это, по-видимому, зависит как от дозы, так и от класса (Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

Все антитромботические препараты связаны с риском кровотечения. Помимо антитромбоцитарного эффекта, ингибирование ЦОГ-1 аспирином в желудке может привести к вызванному кислотой воспалению и изъязвлению, что приводит к кровотечению. Имеются данные о том, что более низкие дозы аспирина связаны с меньшей частотой желудочно-кишечных кровотечений (Valkhoff, Sturkenboom et al., 2012), в том числе в сочетании с ингибитором P2Y12 (Mehta, Tanguay et al., 2010).

В Великобритании 75 мг 1 раз в сутки является стандартной поддерживающей дозой аспирина, и сотрудники Antithrombotic Trialist пришли к единому мнению, что более высокие дозы не дают дополнительных преимуществ и могут увеличить частоту осложнений при использовании для вторичной профилактики (2002). Использование этой конкретной дозы связано с ее оригинальной формулой в качестве противовоспалительной дозы для педиатрического применения и было выбрано приблизительно равным 1 грану в ранее использовавшейся единице. Было проведено только 1 исследование доз аспирина у пациентов с ОКС на ДАТТ, но оно включало только пациентов, получавших клопидогрел, а не тикагрелор, и не оценивало дозы аспирина ниже 75 мг (Mehta, Tanguay et al., 2010).

Аспирин и тикагрелор превосходят аспирин и клопидогрел в предотвращении ишемических осложнений при ОКС, но при этом отмечается повышенная частота геморрагических осложнений (Wallentin, Becker et al., 2009). Имеются некоторые свидетельства того, что преимущество тикагрелора над клопидогрелом было меньше у пациентов, принимавших более высокие дозы аспирина, по сравнению с более низкими дозами (Mahaffey, Wojdyla et al., 2011).

Пути P2Y12 и арахидоновой кислоты, по-видимому, связаны. Было показано, что ингибирование P2Y12 снижает высвобождение TXA2 из тромбоцитов (Armstrong, Leadbeater et al., 2011) и усиливает антиагрегантный эффект PGI2 in vitro (Cattaneo and Lecchi, 2007). Тикагрелор действует как более мощный ингибитор P2Y12, чем клопидогрел (Storey, Angiollo et al. 2010), и поэтому может способствовать этому в большей степени.

Тикагрелор обладает плейотропным действием, не наблюдаемым у клопидогрела, включая ингибирование захвата аденозина эритроцитами (Bonello, Laine et al., 2014) и, в доклинической модели, уменьшение размера инфаркта, аденозин- и ЦОГ-2-зависимый эффект, который ингибируется высоким, но не низким дозу аспирина (Nanhwan, Ling et al., 2014). Хроническое, но не острое лечение тикагрелором может повышать экспрессию ЦОГ-2 (Nanhwan, Ling et al., 2014), а тикагрелор, но не клопидогрел, улучшает постинфарктное ремоделирование (Ye, Birnbaum et al., 2015) и оказывает антиконтрактное действие на гладкие сосуды. мышечные клетки при воздействии АДФ, который ингибируется высокой, но не низкой дозой аспирина (Grzesk, Kozinski et al. 2013).

Кроме того, статины, назначаемые большинству пациентов с ОКС, уменьшают размер инфаркта за счет ЦОГ-2-зависимого механизма, и, опять же, этот эффект ингибируется аспирином дозозависимым образом (Birnbaum, Lin et al., 2007). Таким образом, ингибирование ЦОГ-2 более высокими дозами аспирина может уменьшить эти положительные эффекты.

В исследованиях на здоровых добровольцах аспирин в дозе 75 мг один раз в день оказывал лишь небольшое дополнительное влияние на тромбоциты по сравнению с прасугрелом ex vivo (Leadbeater et al 2011), и аналогичные результаты были получены с прасугрелом (Armstrong et al 2011) и тикагрелором (Kirkby et al 2011) in vitro, однако клиническая значимость этого дополнительного эффекта неизвестна, поскольку исследования у пациентов с острым коронарным синдромом, у которых активация тромбоцитов происходит и сохраняется после острого периода, не проводились (Ault, Cannon et al. 1999). ).

Было высказано предположение, что монотерапия тикагрелором на самом деле может иметь преимущества перед ДАТТ (Warner, Armstrong et al., 2010), и в настоящее время проводятся 2 исследования, включающие пациентов с ОКС после очень раннего периода (National Institutes of Health, 2014, National Institutes of Health, 2015). ). Однако, учитывая тот факт, что аспирин по-прежнему обладает некоторым антитромбоцитарным эффектом при наличии мощного ингибирования P2Y12, его полное исключение может оказаться не оптимальной стратегией у пациентов с более высоким риском, особенно с учетом отсутствия доказательств у пациентов, а не у здоровых людей.

Аспирин ингибирует TXA2 и PGI2 in vivo дозозависимым образом, и было показано, что суточные дозы всего 20 мг значительно ингибируют высвобождение TXA2 (Warner, Nylander et al., 2011), в то время как аналогичные дозы обеспечивают минимальное ингибирование PGI2 и не вызывают значительного увеличения продолжительности действия TXA2. время кровотечения (Kallmann, Nieuwenhuis et al., 1987). Дозы аспирина менее 75 мг OD не изучались в сочетании с ингибиторами P2Y12. Стратегия снижения влияния аспирина на полезную ЦОГ-2 при сохранении его антитромбоцитарного эффекта в присутствии тикагрелора, таким образом, может заключаться в более низкой дозе, чем текущий стандарт.

Частота дозирования также может быть открыта для оптимизации. Аспирин быстро выводится из плазмы после приема, но его действие сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцита благодаря его свойствам необратимого ингибитора (Patrono 1994). Однако значительная часть населения имеет высокую скорость оборота тромбоцитов, что сокращает продолжительность эффекта и может привести к неадекватному ингибированию тромбоцитов. Было показано, что это имеет место у пациентов с ишемической болезнью сердца и чаще всего возникает у пациентов с сахарным диабетом, ожирением и курильщиков (Henry, Vermillet et al., 2011). Прием дважды в день может обеспечить большую стабильность (Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). Опять же, это не изучалось в сочетании с ингибитором P2Y12. Поскольку тикагрелор принимают два раза в день, введение доз аспирина таким образом не причинит значительного неудобства пациентам.