Czy mniejsza dawka aspiryny będzie skuteczniejsza po OZW? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

Aspiryna ma ustaloną rolę w leczeniu OZW i profilaktyce wtórnej choroby niedokrwiennej serca. W przełomowym badaniu aspiryny w OZW, ISIS-2 (1988), przyniosła korzyść o podobnej wielkości jak tromboliza. Wiadomo, że dodanie drugiego leku przeciwpłytkowego (inhibitora P2Y12) do kwasu acetylosalicylowego poprawia wyniki leczenia zarówno NSTE-ACS (Yusuf, Zhao i wsp. 2001), jak i STEMI (Chen, Jiang i wsp. 2005, Sabatine, Cannon i wsp. 2005). 2005). Istnieją 2 główne klasy doustnych inhibitorów P2Y12: nieodwracalnie wiążące środki tienopirydynowe, takie jak klopidogrel lub prasugrel, oraz leki wiążące się odwracalnie, takie jak cyklopentylotriazolopirymidyna tikagrelor.

Połączenie aspiryny i tikagreloru w dawce 90 miligramów (mg) dwa razy dziennie przez co najmniej 1 rok stanowi obecnie standardowe leczenie OZW zalecane w wytycznych europejskich (Steg, James i wsp. 2012, Roffi, Patrono i wsp. 2015).

Aspiryna hamuje enzymy cyklooksygenazy (COX) poprzez nieodwracalną acetylację, aw mniejszych dawkach wykazuje względną selektywność względem COX1, odpowiedzialnego za syntezę tromboksanu A2 (TXA2), który jest prozakrzepowym i zwężającym naczynia eikozanoidem. W wyższych dawkach aspiryna jest również zdolna do hamowania COX2, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania przeciwzakrzepowej i rozszerzającej naczynia krwionośne prostacykliny (PGI2). Aspiryna może więc hamować agregację płytek krwi, hamując TXA2 stosunkowo silniej niż PGI2. Ze względu na nieodwracalne wiązanie, COX jest hamowany w płytkach krwi przez cały okres ich życia (zwykle 10-12 dni), ponieważ będąc bez jądra, nie mogą one regenerować enzymu (Patrono 1994). Obecnie uważa się, że PGI2 działa raczej lokalnie niż systemowo, a u zdrowych osób COX1 może być odpowiedzialny za większość produkcji PGI2 (Kirkby, Lundberg i in. 2012). Jednak u pacjentów z chorobą miażdżycową występuje większa ekspresja COX2 w chorych ścianach naczyń (Schonbeck, Sukhova i wsp. 1999), dlatego może to nie mieć zastosowania w obszarach najbardziej narażonych na zakrzepicę. Selektywne inhibitory COX2 są związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i wydaje się, że jest to efekt zależny zarówno od dawki, jak i klasy (Mukherjee, Nissen i wsp. 2001, Bhala, Emberson i wsp. 2013).

Wszystkie leki przeciwzakrzepowe wiążą się z ryzykiem krwawienia. Oprócz działania przeciwpłytkowego, hamowanie COX1 przez aspirynę w żołądku może prowadzić do wywołanego przez kwas zapalenia i owrzodzenia, powodując krwawienie. Istnieją dowody na to, że mniejsze dawki aspiryny są związane z mniejszą częstością krwawień z przewodu pokarmowego (Valkhoff, Sturkenboom i wsp. 2012), w tym w połączeniu z inhibitorem P2Y12 (Mehta, Tanguay i wsp. 2010).

W Wielkiej Brytanii standardową dawką podtrzymującą aspiryny jest 75 mg raz na dobę, a zespół Antithrombotic Trialist Collaborators zgodnie stwierdził, że wyższe dawki nie przynoszą żadnych dodatkowych korzyści i mogą zwiększać częstość powikłań, gdy są stosowane w prewencji wtórnej (2002). Zastosowanie tej konkretnej dawki wynika z jej pierwotnej postaci jako dawki przeciwzapalnej do stosowania u dzieci i została wybrana w przybliżeniu na 1 ziarno w poprzednio stosowanej jednostce. Przeprowadzono tylko 1 badanie dawki aspiryny u pacjentów z OZW podczas DAPT, ale obejmowało ono tylko pacjentów przyjmujących klopidogrel zamiast tikagreloru i nie oceniało dawek aspiryny mniejszych niż 75 mg (Mehta, Tanguay i wsp. 2010).

Aspiryna i tikagrelor przewyższają kwas acetylosalicylowy i klopidogrel w zapobieganiu powikłaniom niedokrwiennym w OZW, ale występuje zwiększona częstość powikłań krwotocznych (Walentin, Becker i wsp. 2009). Istnieją dowody na to, że przewaga tikagreloru nad klopidogrelem była mniejsza u pacjentów przyjmujących większe dawki aspiryny w porównaniu z dawkami niższymi (Mahaffey, Wojdyla i wsp. 2011).

Wydaje się, że szlaki P2Y12 i kwasu arachidonowego są ze sobą powiązane. Wykazano, że hamowanie P2Y12 zmniejsza uwalnianie TXA2 z płytek krwi (Armstrong, Leadbeater i wsp. 2011) i nasila przeciwpłytkowe działanie PGI2 in vitro (Cattaneo i Lecchi 2007). Tikagrelor działa jako silniejszy inhibitor P2Y12 niż klopidogrel (Storey, Angiolillo i wsp. 2010) i dlatego może mieć na to większy wpływ.

Tikagrelor ma działanie plejotropowe, którego nie obserwowano w przypadku klopidogrelu, w tym hamowanie wychwytu adenozyny przez erytrocyty (Bonello, Laine i wsp. 2014) oraz, w modelu przedklinicznym, zmniejszenie rozmiaru zawału, efekt zależny od adenozyny i COX2, który jest hamowany przez wysokie, ale nie niskie dawkę aspiryny (Nanhwan, Ling i in. 2014). Przewlekłe, ale nie ostre leczenie tikagrelorem może zwiększać ekspresję COX2 (Nanhwan, Ling i wsp. 2014), a tikagrelor, ale nie klopidogrel, poprawia przebudowę pozawałową (Ye, Birnbaum i wsp. 2015) i działa przeciwskurczowo na naczynia gładkie komórek mięśniowych pod wpływem ADP, które jest hamowane przez wysoką dawkę, ale nie niską dawkę aspiryny (Grzesk, Kozinski i in. 2013).

Dodatkowo, statyny, podawane większości pacjentów z ACS, zmniejszają rozmiar zawału poprzez mechanizm zależny od COX2 i ponownie, efekt ten jest hamowany przez aspirynę w sposób zależny od dawki (Birnbaum, Lin i wsp. 2007). Hamowanie COX2 przez wyższe dawki aspiryny może zatem zmniejszyć te korzyści.

W badaniach zdrowych ochotników aspiryna w dawce 75 mg raz dziennie zapewniała tylko niewielki dodatkowy wpływ prasugrelu ex vivo na płytki krwi (Leadbeater i wsp. 2011), a podobne wyniki wykazano w przypadku prasugrelu (Armstrong i wsp. 2011) i tikagreloru (Kirkby i wsp. 2011) in vitro, jednak znaczenie kliniczne tego dodatkowego efektu nie jest znane, ponieważ nie przeprowadzono badań u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, u których dochodzi do aktywacji płytek krwi i utrzymuje się po ostrym okresie (Ault, Cannon i wsp. 1999 ).

Sugeruje się, że monoterapia tikagrelorem może faktycznie oferować przewagę nad DAPT (Warner, Armstrong i wsp. 2010), a obecnie trwają 2 badania obejmujące pacjentów z OZW po bardzo wczesnym okresie (National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015 ). Jednak biorąc pod uwagę fakt, że aspiryna nadal ma pewne działanie przeciwpłytkowe w obecności silnego hamowania P2Y12, jej całkowite pominięcie może nie okazać się optymalną strategią u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, szczególnie biorąc pod uwagę obecny brak dowodów dotyczących pacjentów, a nie osób zdrowych.

Aspiryna hamuje TXA2 i PGI2 in vivo w sposób zależny od dawki, a wykazano, że dzienne dawki tak niskie jak 20 mg znacząco hamują uwalnianie TXA2 (Warner, Nylander i in. 2011), podczas gdy podobne dawki zapewniają minimalne hamowanie PGI2 i nie powodują istotnego wydłużenia czas krwawienia (Kallmann, Nieuwenhuis i wsp. 1987). Dawek aspiryny mniejszych niż 75 mg OD nie badano w połączeniu z inhibitorami P2Y12. Strategią zmniejszania wpływu aspiryny na korzystny COX2 przy jednoczesnym utrzymaniu jej działania przeciwpłytkowego w obecności tikagreloru może być zatem mniejsza dawka niż obecny standard.

Częstotliwość dozowania może być również otwarta na optymalizację. Aspiryna jest szybko usuwana z osocza po podaniu, ale jej działanie utrzymuje się przez całe życie płytki krwi ze względu na jej właściwości jako nieodwracalnego inhibitora (Patrono 1994). Jednak znaczna część populacji ma wysoki wskaźnik obrotu płytek krwi, co w związku z tym skraca czas trwania efektu i może prowadzić do niewystarczającego hamowania płytek krwi. Wykazano, że ma to miejsce u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i najczęściej stanowi problem u osób z cukrzycą, otyłością i palaczami (Henry, Vermillet i in. 2011). Dawkowanie dwa razy dziennie może zapewnić większą spójność (Rocca, Santilli i in. 2012, Paikin, Hirsh i in. 2015). Ponownie, nie badano tego w połączeniu z inhibitorem P2Y12. Ponieważ tikagrelor jest przyjmowany dwa razy dziennie, przyjmowanie dawek aspiryny w ten sposób nie stanowiłoby znacznej niedogodności dla pacjentów.