Cancer de l'endomètre et axe des récepteurs de la fractalkine de la fractalkine

Les cancers de l'endomètre sont parmi les tumeurs malignes les plus fréquentes chez les femmes ménopausées avec une incidence en augmentation. Il s'agit le plus souvent d'un adénocarcinome endométrioïde (grade I, II, III). Les autres types histologiques sont représentés principalement par le carcinome à cellules claires, le carcinome séreux papillaire, le carcinosarcome. Les principaux facteurs de risque du cancer de l'endomètre sont l'âge, l'obésité, le diabète, l'hypertension, le traitement hormonal substitutif par œstrogène et tamoxifène.

L'hyperplasie de l'endomètre précède généralement le cancer de l'endomètre et est classée par degré d'atypie cytologique. Le grade tumoral quantifie le degré de différenciation et influence significativement le pronostic. La plupart des recherches ont été appliquées pour définir le rôle des œstrogènes dans ces cancers, cependant une accumulation de données indique que le processus général de la tumorigenèse est étroitement lié au microenvironnement immunitaire et inflammatoire de la tumeur. En effet, le microenvironnement peut être vu comme un paramètre pronostique des tumeurs voire prédictif de la réponse thérapeutique.

Reconnues comme les molécules clés responsables du recrutement des leucocytes dans les tissus, les paires chimiokines-récepteurs sont des acteurs clés de la réponse immunitaire, notamment la réponse immunitaire anti-tumorale mais aussi la réponse inflammatoire. Les paires chimiokines-récepteurs sont également impliquées dans de nombreux autres processus fondamentaux tels que la prolifération, la survie ou la mort cellulaire.

L'objectif de cette étude était d'évaluer la valeur pronostique de l'expression de la fractalkine chimiokine (FKN) et de son récepteur CX3CR1 pour le développement des adénocarcinomes endométrioïdes.

La chimiokine FKN a la particularité d'exister sous deux formes, une soluble (FKNs), comme toutes les chimiokines et une forme membranaire (FKNm). Le FKNs, issu du clivage protéolytique du FKNm, est doté de propriétés chémoattractantes. FKNm présente les propriétés de la molécule d'adhésion.

Le rôle du FKN dans la biologie du cancer est complexe.

À ce jour, le rôle du FKN dans le cancer de l'endomètre n'a pas été rapporté. De même, le rôle précis du FKN dans la physiologie de l'endomètre est inconnu.

Néanmoins, la fractalkine est l'une des chimiokines les plus exprimées dans l'endomètre. L'expression de FKN et de son récepteur CX3CR1 est détectée dans l'endomètre à tous les stades du cycle menstruel. Les niveaux d'expression respectifs de chacun sont fluctuants et largement dépendants du cycle de stade suggérant un éventuel contrôle par les oestrogènes et le contrôle de la progestérone décrit par ailleurs au niveau ovarien et endothélial. Les cellules de l'épithélium glandulaire de l'endomètre, les macrophages, les neutrophiles et les cellules NK infiltrées dans ce tissu ainsi que les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins expriment le FKN. Fait intéressant, toutes les cellules mentionnées ci-dessus expriment CX3CR1, à l'exception des cellules NK et contrairement à la plupart des tissus, les cellules CD8, présentes dans l'endomètre, n'expriment pas CX3CR1.

De plus, la plus forte expression des cellules FKN et CX3CR1 par l'épithélium endométrial coïncide avec l'activité maximale de l'épithélium glandulaire suggérant une éventuelle boucle autocrine favorisant la prolifération cellulaire de l'endomètre. Parallèlement au pic de fractalkine, une accumulation de monocytes/macrophages et de neutrophiles est observée dans l'endomètre. Il apparaît, par ailleurs, que l'équilibre entre les formes soluble et membranaire du FKN est important pour le positionnement, l'infiltration et l'activité des cellules immunitaires au sein de l'endomètre.

Les connaissances actuelles sur l'implication de l'axe FKN/CX3CR1 dans la physiologie de l'endomètre, bien qu'incomplètes, pointent sans équivoque le rôle potentiel de ce couple ligand/récepteur dans la physiologie des tissus et suggèrent également qu'un dysfonctionnement de cet axe pourrait facilement entraîner diverses maladies.

L'inflammation chronique d'un tissu, largement dépendante du taux d'infiltration des macrophages, représente généralement le développement tumoral. L'endomètre est soumis à des épisodes inflammatoires physiologiquement cycliques et réguliers, miroirs de l'expression des chimiokines et de l'infiltration leucocytaire. Cependant, une infiltration leucocytaire prolongée établissant une inflammation chronique ou prolongée de l'endomètre pourrait contribuer à façonner un microenvironnement favorable au développement tumoral. Curieusement, l'axe FKN/CX3CR1 est impliqué dans le développement de plusieurs maladies inflammatoires, dont l'obésité et le diabète sont également des facteurs de risque du cancer de l'endomètre.

Une modification de l'expression de FKN et/ou CX3CR1 est potentiellement capable d'altérer le cycle physiologique inflammatoire de l'endomètre et donc susceptible d'être un élément à considérer dans l'évaluation des facteurs de risque de cancer de l'endomètre.

L'hypothèse est que le couple FKN/CX3CR1 pourrait intervenir dans la physiopathologie des adénocarcinomes endométrioïdes.