Hormonothérapie avec ou sans radiothérapie définitive dans le cancer de la prostate métastatique

PARTIE I

Le traitement standard pour les hommes présentant un cancer de la prostate métastatique est l'initiation de la suppression des androgènes, alors que la radiothérapie ou la chirurgie ne sont actuellement utilisées que dans des efforts palliatifs pour soulager les symptômes de saignement, de douleur ou d'obstruction. L'intégration de la radiothérapie à la prostate n'a pas été explorée de manière prospective dans le cadre métastatique.

Bien qu'il n'existe aucune preuve d'étude sur l'effet du traitement local sur les résultats du cancer de la prostate métastatique, il existe des données générant des hypothèses qui soutiennent ce concept en tant que question appropriée à laquelle répondre dans le contexte d'un essai randomisé. Les données prospectives montrent de meilleurs résultats pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate localement avancé qui suivent une thérapie multimodale avec une thérapie de privation d'androgènes (ADT) ou une radiothérapie (RT) par rapport à la monothérapie systémique seule. Poursuivant sur le spectre de la maladie, des données récentes présentées lors de la réunion annuelle 2014 de la Société européenne d'oncologie médicale ont montré une amélioration de la survie sans échec chez les hommes présentant des ganglions lymphatiques cliniquement positifs recevant une combinaison ADT et RT par rapport à ADT seul.

Plusieurs études basées sur la population ont montré une amélioration de la survie globale chez les hommes atteints d'une maladie métastatique subissant une combinaison de thérapie locale et systémique par rapport à la thérapie systémique standard seule.

Des études antérieures ont montré que l'événement initial sur un site métastatique n'est pas l'arrivée de cellules tumorales, mais plutôt le regroupement de cellules dérivées de la moelle osseuse . Ces cellules rendent le microenvironnement local de l'organe secondaire plus réceptif à la colonisation des cellules tumorales et sont stimulées par les facteurs endocriniens libérés par la tumeur primitive. Selon celle-ci, le traitement local de la tumeur primitive pourrait retarder la formation et la croissance de métastases à distance ; Le cancer de la prostate métastatique peut représenter une population hétérogène et l'impact du traitement local sur la progression de la maladie sur la survie pourrait être influencé par les caractéristiques de la tumeur primaire.

De nombreuses études soutiennent l'importance des intégrines dans le développement et la progression du cancer de la prostate en favorisant la prolifération, l'invasion et les métastases. Le ciblage d'intégrines spécifiques et leur interaction avec la matrice peuvent fournir un moyen de prévenir le cancer de la prostate osseux métastatique.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur bien connu qui induit une grande variété d'effets physiologiques. Une augmentation du nombre de cellules neuroendocrines (NE) libérant la 5-HT a été corrélée à la progression de la tumeur de la prostate. Cependant, il est particulièrement difficile de savoir si la 5-HT libérée ou la libération de 5-HT joue un rôle dans la croissance des cellules tumorales .

La sérotonine est un mitogène bien connu qui médie une grande variété d'effets physiologiques via plusieurs récepteurs, dont le sous-type de récepteur 1 (5-HTR1) a été identifié dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate (PC). Récemment, il a été découvert que la 5-HT présentait une activité favorisant la croissance et était fonctionnellement liée aux oncogènes .

Des études antérieures ont montré que la 5-HT stimulait la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate médiée par les récepteurs 5-HT 5-HTR1A et R1B et que le système de sécrétion des cellules NE de la prostate est capable de synthétiser la 5-HT et que le métabolisme joue un rôle important dans la génération de tumeurs de la prostate. et progression. Ces résultats sont cruciaux pour le développement de médicaments potentiels pour ralentir la progression de la tumeur de la prostate.

DEUXIEME PARTIE

Les alternances génomiques conduisant au développement de métastases, à la résistance au traitement et à la progression ultime de la maladie comprennent des événements mutationnels en plusieurs étapes sur l'axe de signalisation des androgènes, dans les gènes suppresseurs de tumeurs et les oncogènes et enfin les défauts de réparation de l'ADN qui sont actuellement étudiés de manière intensive à l'aide de grands efforts de collaboration multinationaux (Robinson Cell 2015, PCF Stand up to Cancer West Coast Dream Team). Malgré cet ensemble croissant de données sur la biologie derrière les différents phénotypes du cancer de la prostate métastatique observés en clinique, on sait peu de choses sur l'impact de la découverte d'un gène/voie spécifique impliqué dans le processus en plusieurs étapes de progression de la maladie sur les décisions cliniques, en particulier dans un contexte de ressources limitées. En outre, il existe un manque de connaissances concernant l'impact de l'ADT, qui est le pilier du traitement du cancer de la prostate métastatique, sur le paysage mutationnel dans le contexte des maladies hormonosensibles. Pour les programmes qui commencent à adopter le paradigme du traitement personnalisé, il est essentiel de comprendre comment intégrer les données génomiques dans la clinique et, plus encore, de tester si les tests génomiques au cours de la maladie d'un patient atteint d'un cancer de la prostate métastatique sont réalisables.

L'objectif principal de cette étude PARTIE II est d'évaluer la faisabilité des tests génomiques dans le groupe pilote de cinq patients atteints d'un cancer de la prostate qui développent des métastases à partir du vaste bassin de patients atteints d'un cancer de la prostate suivis de manière prospective dans notre clinique multidisciplinaire. L'objectif secondaire est de déterminer le niveau d'instabilité génomique et les principaux événements mutationnels dans les métastases par opposition à la tumeur primaire, avec l'ajout d'une perspective génomique différenciée des métastases avant et après l'émergence de la maladie résistante à la castration.

(i) Objectifs 1, 2, 3 : Évaluer la faisabilité des tests génomiques dans les étapes critiques de la prise en charge du patient atteint d'un cancer de la prostate métastatique et caractériser la signature génomique du cancer de la prostate métastatique progressif

Dans une cohorte de participants atteints d'un cancer de la prostate suivis de manière prospective, les participants qui développent une maladie métastatique seront identifiés et approchés pour des tests génomiques avant le début de l'ADT. Les chercheurs prévoient de caractériser la génomique du cancer de la prostate métastatique à l'aide du séquençage de l'exome entier pour les variations d'un seul nucléotide (SNV), les réarrangements de gènes (GR) et les variantes/alternances du nombre de copies (CNV). Les participants éligibles sont ceux qui développent une maladie métastatique mesurable et biopsiable (c. ganglions lymphatiques ou lésion osseuse) qui est détectée à l'aide des méthodes de stadification radiologique classiques (scintigraphie osseuse, tomodensitométrie) quelle que soit la méthode de traitement primaire subie (prostatectomie radicale ou radiothérapie). L'ADN sera extrait des tissus archivés (inclus dans la paraffine fixée au formol - FFPE) pour tous les échantillons biologiques - soit dans la lésion dominante dans la prostatectomie radicale, soit dans la biopsie diagnostique de la prostate et les métastases, en utilisant un protocole approuvé pour l'extraction des acides nucléiques. La disponibilité d'un échantillon de prostatectomie radicale et de la plus grande métastase permettrait des quantités importantes de tissu pour le séquençage initial de l'exome entier (WES) de la tumeur primaire et de la métastase (séquençage profond 200x par rapport au séquençage de l'ADN sanguin normal 30x). Le plan est d'obtenir également des tissus de la même métastase après l'apparition de la résistance à la castration (si disponible sur le plan clinique). Des analyses bioinformatiques seront effectuées pour obtenir un panel de changements génomiques englobant tout le spectre de la maladie. Les enquêteurs compareront ensuite tous ces signaux clonaux pour déterminer si ces clones métastatiques étaient présents dans la tumeur primaire au moment du diagnostic initial, avant tout traitement et si des clones résistants au traitement étaient présents tôt, avant le début du traitement de la maladie métastatique. Cela permettra de tester le concept de sélection induite par le traitement (ADT) par rapport à l'adaptation au cours d'un cours d'ADT et de développer de nouvelles signatures de SNV, CNV et GR dans deux niveaux de métastases qui n'ont pas encore été clairement définis.

(ii) Objectif 4, 5 : Analyse comparative entre le profil ADN de la tumeur primaire et des métastases, ce projet pourrait donc augmenter les connaissances sur la ou les signatures spécifiques au site prédictives de ce résultat dans une population très hétérogène de patients atteints d'un cancer de la prostate.

Pertinence translationnelle

Les résultats générés par les travaux proposés pourraient être pertinents dans la poussée vers des thérapies personnalisées dans la prise en charge des patients atteints de cancer de la prostate. Actuellement, il n'y a pas d'approche personnalisée dans ce domaine car tous les patients sont traités de la même manière, quelle que soit la biologie sous-jacente de la maladie. Dans l'exemple du cancer de la prostate métastatique où l'ADT est la modalité de traitement principale, il existe un potentiel d'utilité clinique de la signature génomique qui prédit l'échec de l'hormonothérapie et donne un aperçu des mutations motrices de la progression de la maladie, de la tumeur primaire aux métastases. Enfin, des données pertinentes seront recueillies sur la faisabilité des tests génomiques dans la prise en charge multimodale des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique pour la première fois en Croatie. Il est également important d'évaluer l'utilité des informations génétiques obtenues pour une utilisation présumée de thérapies ciblées et de prendre des décisions de traitement dans le cadre clinique réel d'un pays d'Europe de l'Est en transition avec un marché pharmaceutique émergent.