Hormontherapie mit oder ohne definitive Strahlentherapie bei metastasiertem Prostatakrebs

TEIL I

Die Standardtherapie für Männer mit metastasiertem Prostatakrebs ist die Einleitung einer Androgensuppression, während Strahlentherapie oder Operation derzeit nur in palliativen Bemühungen zur Linderung von Blutungs-, Schmerz- oder Obstruktionssymptomen eingesetzt werden. Die Integration der Strahlung in die Prostata wurde im metastasierten Umfeld nicht prospektiv untersucht.

Obwohl es keine Studienbeweise über die Wirkung einer lokalen Therapie auf die Ergebnisse bei metastasiertem Prostatakrebs gibt, gibt es hypothesengenerierende Daten, die dieses Konzept als geeignete Frage unterstützen, die im Rahmen einer randomisierten Studie beantwortet werden muss. Prospektive Daten zeigen verbesserte Ergebnisse für Männer mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs, die sich einer multimodalen Therapie mit Androgendeprivationstherapie (ADT) oder Strahlentherapie (RT) unterziehen, im Vergleich zu einer systemischen Monotherapie allein. Was das Krankheitsspektrum betrifft, so zeigten aktuelle Daten, die auf der Jahrestagung 2014 der European Society for Medical Oncology vorgestellt wurden, ein verbessertes ausfallfreies Überleben bei Männern mit klinisch positiven Lymphknoten, die eine Kombination aus ADT und RT erhielten, im Vergleich zu ADT allein.

Mehrere bevölkerungsbasierte Studien haben gezeigt, dass sich das Gesamtüberleben bei Männern mit metastasierender Erkrankung, die sich einer kombinierten lokalen und systemischen Therapie unterzogen, im Vergleich zu einer systemischen Standardtherapie allein verbesserte.

Frühere Studien haben gezeigt, dass das erste Ereignis an einer Metastasenstelle nicht die Ankunft von Tumorzellen ist, sondern die Ansammlung von aus dem Knochenmark stammenden Zellen. Diese Zellen machen die lokale Mikroumgebung des Sekundärorgans empfänglicher für die Besiedelung mit Tumorzellen und werden durch endokrine Faktoren stimuliert, die vom Primärtumor freigesetzt werden. Demnach könnte eine lokale Behandlung des Primärtumors die Bildung und das Wachstum von Fernmetastasen hinauszögern; Bei metastasiertem Prostatakrebs handelt es sich möglicherweise um eine heterogene Population, und der Einfluss einer lokalen Behandlung auf das Fortschreiten der Erkrankung und das Überleben könnte durch die Eigenschaften des Primärtumors beeinflusst werden.

Viele Studien belegen die Bedeutung von Integrinen für die Entstehung und das Fortschreiten von Prostatakrebs, indem sie die Proliferation, Invasion und Metastasierung fördern. Die gezielte Behandlung spezifischer Integrine und ihrer Matrixinteraktion könnte eine Möglichkeit sein, metastasierendem Knochenprostatakrebs vorzubeugen.

Serotonin oder 5-Hydroxytryptamin (5-HT) ist ein bekannter Neurotransmitter, der vielfältige physiologische Wirkungen vermittelt. Ein Anstieg der Anzahl 5-HT-freisetzender neuroendokriner (NE) Zellen wurde mit dem Fortschreiten des Prostatatumors in Zusammenhang gebracht. Es ist jedoch insbesondere unklar, ob freigesetztes 5-HT oder die Freisetzung von 5-HT eine Rolle beim Wachstum von Tumorzellen spielt.

Serotonin ist ein bekanntes Mitogen, das über mehrere Rezeptoren eine Vielzahl physiologischer Wirkungen vermittelt, von denen der Rezeptorsubtyp 1 (5-HTR1) in Prostatakrebs-Zelllinien (PC) identifiziert wurde. Kürzlich wurde festgestellt, dass 5-HT eine wachstumsfördernde Aktivität zeigt und funktionell mit Onkogenen zusammenhängt.

Frühere Studien zeigten, dass 5-HT die Proliferation von Prostatakrebszellen stimuliert, die durch die 5-HT-Rezeptoren 5-HTR1A und R1B vermittelt wird, und dass das Sekretionssystem der NE-Zellen der Prostata zur 5-HT-Synthese fähig ist und der Metabolismus eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Prostatatumoren spielt und Fortschritt. Diese Erkenntnisse sind von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung potenzieller Medikamente zur Verlangsamung des Fortschreitens von Prostatatumoren.

TEIL II

Zu den genomischen Veränderungen, die zur Entwicklung von Metastasen, Behandlungsresistenz und schließlich zum Fortschreiten der Krankheit führen, gehören mehrstufige Mutationsereignisse auf der Androgensignalachse, in Tumorsuppressorgenen und Onkogenen und schließlich DNA-Reparaturdefekte, die derzeit im Rahmen großer multinationaler Kooperationen intensiv untersucht werden (Robinson Cell 2015, PCF Stand up to Cancer West Coast Dream Team). Trotz dieser wachsenden Datenmenge zur Biologie hinter den verschiedenen Phänotypen von metastasiertem Prostatakrebs, die in der Klinik beobachtet werden, ist wenig darüber bekannt, wie sich die Entdeckung spezifischer Gene/Signalwege, die am mehrstufigen Prozess des Krankheitsverlaufs beteiligt sind, auf klinische Entscheidungen auswirkt, insbesondere bei begrenzten Ressourcen. Darüber hinaus besteht eine Wissenslücke in Bezug auf die Auswirkungen von ADT, der Hauptstütze der Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs, auf die Mutationslandschaft im Zusammenhang mit hormonempfindlichen Erkrankungen. Für Programme, die mit der Einführung eines personalisierten Behandlungsparadigmas beginnen, ist es wichtig, Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie Genomdaten in die Klinik integriert werden können, und noch mehr, um zu testen, ob Genomtests im Krankheitsverlauf von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs machbar sind.

Das Hauptziel dieser TEIL-II-Studie besteht darin, die Machbarkeit genomischer Tests in der Pilotgruppe von fünf Patienten mit Prostatakrebs zu bewerten, die Metastasen aus dem großen Pool von Patienten mit Prostatakrebs entwickeln, die prospektiv in unserer multidisziplinären Klinik beobachtet werden. Das sekundäre Ziel besteht darin, den Grad der genomischen Instabilität und die wichtigsten Mutationsereignisse in den Metastasen im Gegensatz zum Primärtumor zu bestimmen und zusätzlich die genomischen Aussichten der Metastasen vor und nach dem Auftreten einer kastrationsresistenten Erkrankung zu differenzieren.

(i) Ziele 1, 2, 3: Bewertung der Durchführbarkeit genomischer Tests in den kritischen Schritten der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs und Charakterisierung der genomischen Signatur von progressivem metastasiertem Prostatakrebs

In der prospektiv beobachteten Kohorte von Teilnehmern mit Prostatakrebs werden Teilnehmer, die eine metastasierende Erkrankung entwickeln, identifiziert und vor Beginn der ADT für Genomtests angesprochen. Die Forscher planen, die Genomik von metastasiertem Prostatakrebs mithilfe der Sequenzierung des gesamten Exoms für Einzelnukleotidvariationen (SNVs), Genumlagerungen (GRs) und Kopienzahlvarianten/-alternationen (CNVs) zu charakterisieren. Teilnahmeberechtigt sind diejenigen, die eine messbare und biopsiefähige metastasierende Erkrankung entwickeln (d. h. Lymphknoten- oder Knochenläsion), die mit klassischen radiologischen Staging-Methoden (Knochenscan, Computertomographie) erkannt wird, unabhängig von der primären Behandlungsmethode (radikale Prostatektomie oder Strahlentherapie). DNA wird aus archiviertem Gewebe (formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes FFPE) für alle biologischen Proben extrahiert – entweder in dominanter Läsion bei radikaler Prostatektomie oder diagnostischer Prostatabiopsie und Metastasierung, unter Verwendung eines genehmigten Protokolls für die Nukleinsäureextraktion. Die Verfügbarkeit radikaler Prostatektomieproben und der größten Metastasierung würde erhebliche Gewebemengen für die anfängliche Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) des Primärtumors und der Metastasierung ermöglichen (200-fache Tiefensequenzierung im Vergleich zu 30-fache normale Blut-DNA-Sequenzierung). Es ist geplant, auch nach Beginn der Kastrationsresistenz (sofern klinisch verfügbar) Gewebe aus derselben Metastase zu gewinnen. Bioinformatische Analysen werden durchgeführt, um eine Reihe genomischer Veränderungen zu erhalten, die das gesamte Krankheitsspektrum abdecken. Die Forscher werden dann alle diese klonalen Signale vergleichen, um festzustellen, ob diese metastatischen Klone zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und vor jeder Behandlung im Primärtumor vorhanden waren und ob behandlungsresistente Klone frühzeitig, vor Beginn der Therapie der metastasierten Erkrankung, vorhanden waren. Dadurch wird das Konzept der durch Behandlung (ADT) induzierten Selektion im Vergleich zur Anpassung während eines ADT-Verlaufs getestet und neue Signaturen von SNV, CNV und GRs innerhalb von zwei Metastasierungsebenen entwickelt, die noch nicht klar definiert wurden.

(ii) Ziel 4, 5: Vergleichende Analyse zwischen DNA-Profilen von Primärtumoren und Metastasen, sodass dieses Projekt das Wissen über ortsspezifische Signaturen erweitern könnte, die dieses Ergebnis in einer sehr heterogenen Population von Prostatakrebspatienten vorhersagen.

Translationale Relevanz

Die aus der vorgeschlagenen Arbeit erzielten Ergebnisse könnten für die Entwicklung personalisierter Therapien bei der Behandlung von Prostatakrebspatienten relevant sein. Derzeit gibt es in diesem Bereich keinen personalisierten Ansatz, da alle Patienten unabhängig von der zugrunde liegenden Biologie der Krankheit auf die gleiche Weise behandelt werden. Im Fallbeispiel von metastasiertem Prostatakrebs, bei dem ADT die primäre Behandlungsmethode ist, besteht das Potenzial für einen klinischen Nutzen der genomischen Signatur, die das Scheitern einer Hormontherapie vorhersagt und Einblicke in die treibenden Mutationen des Krankheitsverlaufs vom Primärtumor bis zur Metastasierung gibt. Schließlich werden erstmals in Kroatien relevante Daten zur Machbarkeit von Genomtests bei der multimodalen Behandlung von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs gesammelt. Es ist auch wichtig, den Nutzen der erhaltenen genetischen Informationen für den voraussichtlichen Einsatz gezielter Therapien zu bewerten und Behandlungsentscheidungen im realen klinischen Umfeld in einem osteuropäischen Übergangsland mit einem aufstrebenden Pharmamarkt zu treffen.