Hormonioterapia com ou sem radioterapia definitiva no câncer de próstata metastático

PARTE I

A terapia padrão para homens que apresentam câncer de próstata metastático é o início da supressão androgênica, enquanto a radioterapia ou a cirurgia são atualmente usadas apenas em esforços paliativos para aliviar os sintomas de sangramento, dor ou obstrução. A integração da radiação na próstata não foi explorada prospectivamente no cenário metastático.

Embora não haja evidências de estudo sobre o efeito da terapia local nos resultados do câncer de próstata metastático, existem dados geradores de hipóteses que apóiam esse conceito como uma pergunta apropriada a ser respondida no contexto de um estudo randomizado. Dados prospectivos mostram melhores resultados para homens com câncer de próstata localmente avançado submetidos à terapia multimodal com terapia de privação de andrógenos (ADT) ou radioterapia (RT) em comparação com a monoterapia sistêmica sozinha. Continuando no espectro da doença, dados recentes apresentados na Reunião Anual da European Society for Medical Oncology de 2014 mostraram melhora na sobrevida livre de falhas em homens com linfonodos clinicamente positivos recebendo combinação de ADT e RT versus ADT sozinho.

Vários estudos populacionais mostraram melhora da sobrevida global em homens com doença metastática submetidos à combinação de terapia local e sistêmica versus terapia sistêmica padrão de tratamento isoladamente.

Estudos anteriores mostraram que o evento inicial em um local metastático não é a chegada de células tumorais, mas sim o agrupamento de células derivadas da medula óssea. Essas células tornam o microambiente local do órgão secundário mais receptivo à colonização de células tumorais e são estimuladas por fatores endócrinos liberados pelo tumor primário. Segundo ela, o tratamento local do tumor primário poderia postergar a formação e o crescimento de metástases à distância; o câncer de próstata metastático pode representar uma população heterogênea e o impacto do tratamento local na progressão da doença na sobrevida pode ser influenciado pelas características do tumor primário.

Muitos estudos apoiam a importância das integrinas no desenvolvimento e progressão do câncer de próstata, promovendo proliferação, invasão e metástase. O direcionamento de integrinas específicas e sua interação com a matriz pode fornecer uma maneira de prevenir o câncer de próstata metastático ósseo.

A serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) é um neurotransmissor bem conhecido que medeia uma ampla variedade de efeitos fisiológicos. Um aumento no número de células neuroendócrinas (NE) liberadoras de 5-HT foi correlacionado com a progressão do tumor da próstata. No entanto, não está claro se a liberação de 5-HT ou a liberação de 5-HT desempenha um papel no crescimento de células tumorais.

A serotonina é um mitógeno bem conhecido que medeia uma ampla variedade de efeitos fisiológicos por meio de múltiplos receptores, dos quais o subtipo 1 do receptor (5-HTR1) foi identificado em linhas celulares de câncer de próstata (PC). Recentemente, descobriu-se que o 5-HT mostra atividade promotora de crescimento e está funcionalmente relacionado a oncogenes.

Estudos anteriores mostraram que o 5-HT estimulou a proliferação de células cancerígenas da próstata mediadas pelos receptores 5-HT 5-HTR1A e R1B e o sistema de secreção das células NE da próstata é capaz de síntese e metabolismo de 5-HT desempenha um papel significativo na geração do tumor da próstata e progressão. Estas descobertas são cruciais para o desenvolvimento de potenciais drogas para retardar a progressão do tumor da próstata.

PARTE II

As alternâncias genômicas que levam ao desenvolvimento de metástases, resistência ao tratamento e progressão final da doença incluem eventos mutacionais de várias etapas no eixo de sinalização de andrógenos, em genes supressores de tumor e oncogenes e, finalmente, defeitos de reparo de DNA que atualmente estão sendo intensamente estudados usando grandes esforços colaborativos multinacionais (Robinson Cell 2015, PCF enfrenta o Cancer West Coast Dream Team). Apesar desse crescente corpo de dados sobre a biologia por trás dos diferentes fenótipos de câncer de próstata metastático observados na clínica, pouco se sabe sobre como a descoberta de um gene/via específico envolvido no processo de várias etapas da progressão da doença afeta as decisões clínicas, especialmente em ambientes com recursos limitados. Além disso, há uma lacuna de conhecimento sobre o impacto da ADT, que é o pilar do tratamento do câncer de próstata metastático, no cenário mutacional no contexto da doença sensível a hormônios. Para os programas que começam a adotar o paradigma de tratamento personalizado, é essencial obter informações sobre como integrar os dados genômicos na clínica e, ainda mais, testar se o teste genômico no curso da doença do paciente com câncer de próstata metastático é viável.

O objetivo principal deste estudo da PARTE II é avaliar a viabilidade do teste genômico no grupo piloto de cinco pacientes com câncer de próstata que desenvolvem metástases do grande grupo de pacientes com câncer de próstata acompanhados prospectivamente em nossa clínica multidisciplinar. O objetivo secundário é determinar o nível de instabilidade genômica e os principais eventos mutacionais nas metástases em oposição ao tumor primário, com a adição de diferenciação da perspectiva genômica das metástases antes e depois do surgimento da doença resistente à castração.

(i) Objetivos 1, 2, 3: Avaliar a viabilidade do teste genômico nas etapas críticas do tratamento do paciente com câncer de próstata metastático e caracterizar a assinatura genômica do câncer de próstata metastático progressivo

Em uma coorte de participantes com câncer de próstata acompanhada prospectivamente, os participantes que desenvolverem doença metastática serão identificados e abordados para testes genômicos antes do início da ADT. Os pesquisadores planejam caracterizar a genômica do câncer de próstata metastático usando o sequenciamento completo do exoma para variações de nucleotídeo único (SNVs), rearranjos de genes (GRs) e variantes/alternações de número de cópias (CNVs). Os participantes elegíveis são aqueles que desenvolvem doença metastática mensurável e passível de biópsia (ou seja, gânglios linfáticos ou lesão óssea) que é detectada usando métodos clássicos de estadiamento radiológico (cintilografia óssea, tomografia computadorizada), independentemente do método de tratamento primário submetido (prostatectomia radical ou radioterapia). O DNA será extraído de tecido arquivado (fixado em formalina e embebido em parafina - FFPE) para todos os espécimes biológicos - seja em lesão dominante em prostatectomia radical ou biópsia diagnóstica de próstata e metástase, usando protocolo aprovado para extração de ácido nucleico. A disponibilidade de espécimes de prostatectomia radical e a maior metástase permitiria quantidades significativas de tecido para sequenciamento de exoma total inicial (WES) do tumor primário e metástase (sequenciamento profundo de 200x em relação ao sequenciamento de DNA de sangue normal de 30x). O plano é obter tecido da mesma metástase após o início da resistência à castração (se disponível clinicamente). Análises bioinformáticas serão realizadas para obtenção de painel de alterações genômicas abrangendo todo o espectro da doença. Os investigadores irão então comparar todos esses sinais clonais para determinar se esses clones metastáticos estavam presentes no tumor primário no momento do diagnóstico inicial, antes de qualquer tratamento e se clones resistentes ao tratamento estavam presentes precocemente, antes do início da terapia para doença metastática. Isso testará o conceito de seleção induzida pelo tratamento (ADT) versus adaptação durante um curso de ADT e desenvolverá novas assinaturas de SNV, CNV e GRs em dois níveis de metástases que ainda não foram claramente definidas.

(ii) Objetivo 4, 5: Análise comparativa entre o perfil de DNA do tumor primário e metástases, para que este projeto possa aumentar o conhecimento sobre a(s) assinatura(s) específica(s) local(is) preditiva(s) para esse resultado em uma população altamente heterogênea de pacientes com câncer de próstata.

relevância traducional

Os resultados gerados a partir do trabalho proposto podem ser relevantes no impulso para terapias personalizadas no tratamento de pacientes com câncer de próstata. Atualmente, não há abordagem personalizada nessa área, pois todos os pacientes são tratados da mesma maneira, independentemente da biologia subjacente da doença. No exemplo de caso de câncer de próstata metastático em que a ADT é a modalidade de tratamento primário, existe um potencial de utilidade clínica da assinatura genômica que prevê a falha da terapia hormonal e fornece informações sobre as mutações de condução da progressão da doença, do tumor primário às metástases. Finalmente, dados relevantes serão coletados sobre a viabilidade de testes genômicos no manejo multimodal de pacientes com câncer de próstata metastático pela primeira vez na Croácia. Também é importante avaliar a utilidade das informações genéticas obtidas para o uso presumido de terapias direcionadas e tomar decisões de tratamento no cenário clínico do mundo real em um país do leste europeu em transição com mercado farmacêutico emergente.