転移性前立腺がんにおける根治的放射線療法を伴うまたは伴わないホルモン療法

パート I

転移性前立腺がんを患っている男性に対する標準治療はアンドロゲン抑制の開始であるが、放射線療法や手術は現在、出血、痛み、閉塞などの症状を軽減する緩和策としてのみ使用されている。 前立腺への放射線の統合は、転移性環境では前向きに検討されていません。

転移性前立腺がんの転帰に対する局所療法の効果に関する研究証拠はありませんが、ランダム化試験の文脈で回答すべき適切な質問としてこの概念を裏付ける仮説を生み出すデータがあります。 前向きデータは、アンドロゲン除去療法 (ADT) または放射線療法 (RT) による集学的療法を受けている局所進行前立腺がんの男性の転帰が、全身単独療法単独と比較して改善していることを示しています。 疾患の範囲について続けると、2014年の欧州臨床腫瘍学会年次総会で発表された最近のデータは、ADT単独と比較してADTとRTの併用を受けた臨床的にリンパ節陽性の男性の無失敗生存率が改善したことを示した。

いくつかの集団ベースの研究では、標準治療の全身療法単独と比較して、局所療法と全身療法の併用を受けた転移性疾患男性の全生存期間が改善することが示されています。

以前の研究では、転移部位での最初の出来事は腫瘍細胞の到着ではなく、むしろ骨髄由来細胞のクラスター化であることが示されています。 この細胞は、二次臓器の局所微環境を腫瘍細胞の定着をより受容的にし、原発腫瘍によって放出される内分泌因子によって刺激されます。 これによると、原発腫瘍の局所治療は遠隔転移の形成と増殖を遅らせる可能性がある。転移性前立腺がんは不均一な集団を表す可能性があり、疾患の進行に対する局所治療が生存率に与える影響は原発腫瘍の特徴によって影響される可能性があります。

多くの研究は、増殖、浸潤、転移を促進することにより、前立腺がんの発症と進行におけるインテグリンの重要性を支持しています。 特定のインテグリンとそのマトリックス相互作用を標的とすることは、転移性骨前立腺がんを予防する方法を提供する可能性があります。

セロトニンまたは 5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT) は、さまざまな生理学的効果を媒介するよく知られた神経伝達物質です。 5-HT 放出神経内分泌 (NE) 細胞の数の増加は、前立腺腫瘍の進行と相関しています。 しかし、放出された 5-HT または 5-HT の放出が腫瘍細胞の増殖に役割を果たしているかどうかは特に不明です。

セロトニンは、複数の受容体を介してさまざまな生理学的効果を媒介するよく知られたマイトジェンであり、その受容体サブタイプ 1 (5-HTR1) が前立腺がん (PC) 細胞株で同定されています。 最近、5-HT が成長促進活性を示し、癌遺伝子と機能的に関連していることが判明しました。

以前の研究では、5-HT が 5-HT 受容体 5-HTR1A および R1B によって媒介される前立腺がん細胞の増殖を刺激し、前立腺 NE 細胞の分泌系が 5-HT 合成と代謝が前立腺腫瘍の生成に重要な役割を果たすことが示されました。そして進歩。 これらの発見は、前立腺腫瘍の進行を遅らせる潜在的な薬剤の開発にとって重要です。

パート II

転移、治療抵抗性、最終的な疾患の進行につながるゲノム変化には、アンドロゲンシグナル伝達軸、腫瘍抑制遺伝子およびがん遺伝子における多段階の突然変異事象が含まれ、最後に DNA 修復欠陥が含まれ、これらは現在大規模な多国間共同研究を用いて集中的に研究されている (Robinson Cell 2015, PCF キャンサー西海岸ドリームチームに立ち向かえ）。 臨床で見られる転移性前立腺がんのさまざまな表現型の背後にある生物学に関するデータは増え続けているにもかかわらず、疾患進行の複数段階のプロセスに関与する特定の遺伝子/経路の発見が、特にリソースが限られた状況で臨床上の意思決定にどのように影響するかについてはほとんど知られていない。 さらに、転移性前立腺がん治療の主流であるADTが、ホルモン感受性疾患の文脈における変異状況に及ぼす影響については、知識のギャップが存在する。 個別化された治療パラダイムを取り入れ始めたプログラムでは、ゲノムデータを臨床に統合する方法、さらには転移性前立腺がん患者の疾患経過におけるゲノム検査が実現可能かどうかをテストする方法について洞察を得ることが不可欠です。

このパート II 研究の主な目的は、私たちの集学的クリニックで前向きに追跡調査された大規模な前立腺がん患者集団の中から、転移を発症した 5 人の前立腺がん患者からなるパイロット グループにおけるゲノム検査の実現可能性を評価することです。 第二の目標は、去勢抵抗性疾患の出現前後の転移のゲノム的見解を区別することを加えて、原発腫瘍とは対照的に転移におけるゲノム不安定性および主な変異事象のレベルを決定することである。

(i) 目的 1、2、3: 転移性前立腺がん患者の管理における重要な段階におけるゲノム検査の実現可能性を評価し、進行性転移性前立腺がんのゲノム特徴を特徴付けること

前立腺がんの参加者の前向き追跡コホートでは、転移性疾患を発症した参加者が特定され、ADT の開始前にゲノム検査を受ける予定です。 研究者らは、一塩基変異（SNV）、遺伝子再構成（GR）、およびコピー数変異/変異（CNV）の全エクソーム配列決定を使用して、転移性前立腺がんのゲノミクスを特徴付けることを計画しています。 適格な参加者は、測定可能かつ生検可能な転移性疾患（すなわち、 受けた一次治療法（根治的前立腺切除術または放射線療法）に関係なく、古典的な放射線学的病期分類法（骨スキャン、コンピュータ断層撮影法）を使用して検出される。 DNA は、承認された核酸抽出プロトコールを使用して、根治的前立腺切除術の優性病変または診断用前立腺生検および転移のいずれかにおいて、すべての生物学的標本の保存組織 (ホルマリン固定パラフィン包埋 - FFPE) から抽出されます。 根治的前立腺切除術の標本と最大の転移が利用可能であれば、原発腫瘍と転移の初期全エクソームシークエンシング（WES）にかなりの量の組織を使用できるようになります（正常血液 DNA シークエンシングの 30 倍に対して 200 倍のディープシーケンシング）。 計画では、（臨床的に利用可能な場合）去勢抵抗性発症後の同じ転移からも組織を採取する予定である。 バイオインフォマティクス分析は、疾患スペクトル全体を網羅するゲノム変化のパネルを取得するために実行されます。 その後、研究者らはこれらすべてのクローンシグナルを比較し、これらの転移性クローンが最初の診断時、治療前の原発腫瘍に存在していたかどうか、また転移性疾患の治療開始前の早期に治療耐性クローンが存在していたかどうかを判定する。 これにより、治療（ADT）の過程における治療（ADT）誘発選択と適応の概念がテストされ、まだ明確に定義されていない2つの転移レベル内でのSNV、CNV、およびGRの新規サインが開発されます。

(ii) 目的 4、5: 原発腫瘍と転移の DNA プロファイルの比較分析。したがって、このプロジェクトは、非常に不均一な前立腺がん患者集団におけるこの転帰を予測する部位特異的サインに関する知識を増強する可能性があります。

翻訳の関連性

提案された研究から得られた結果は、前立腺がん患者の管理における個別化された治療への推進に関連する可能性があります。 現在、疾患の基礎となる生物学に関係なく、すべての患者が同じ方法で治療されているため、この分野に個別化されたアプローチはありません。 ADTが一次治療法である転移性前立腺がんの例では、ホルモン療法の失敗を予測し、原発腫瘍から転移までの疾患進行の変異を引き起こす洞察を与えるゲノムシグネチャの臨床的有用性の可能性があります。 最後に、クロアチアで初めて転移性前立腺がん患者の集学的管理におけるゲノム検査の実現可能性に関する関連データが収集される予定である。 また、新興医薬品市場を抱える東ヨーロッパの過渡期の国において、標的療法の想定される使用のために得られた遺伝情報の有用性を評価し、実際の臨床現場で治療法を決定するという点もある。