Terapia hormonal con o sin radioterapia definitiva en el cáncer de próstata metastásico

PARTE I

La terapia estándar para los hombres que presentan cáncer de próstata metastásico es el inicio de la supresión de andrógenos, mientras que la radioterapia o la cirugía actualmente se usan solo como esfuerzos paliativos para aliviar los síntomas de sangrado, dolor u obstrucción. La integración de la radiación a la próstata no se ha explorado prospectivamente en el entorno metastásico.

Aunque no hay pruebas de estudios sobre el efecto de la terapia local en los resultados del cáncer de próstata metastásico, existen datos que generan hipótesis que respaldan este concepto como una pregunta apropiada para ser respondida en el contexto de un ensayo aleatorizado. Los datos prospectivos muestran mejores resultados para los hombres con cáncer de próstata localmente avanzado que reciben terapia multimodal con terapia de privación de andrógenos (ADT) o radioterapia (RT) en comparación con la monoterapia sistémica sola. Continuando con el espectro de la enfermedad, datos recientes presentados en la Reunión Anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica de 2014 mostraron una mejor supervivencia sin fracaso en hombres con ganglios linfáticos clínicamente positivos que recibieron una combinación de ADT y RT en comparación con ADT solo.

Varios estudios basados ​​en la población han demostrado una mejor supervivencia general en hombres con enfermedad metastásica que se someten a una combinación de terapia local y sistémica en comparación con la terapia sistémica estándar de atención sola.

Estudios previos mostraron que el evento inicial en un sitio metastásico no es la llegada de células tumorales sino la agrupación de células derivadas de la médula ósea. Estas células hacen que el microambiente local del órgano secundario sea más receptivo a la colonización de células tumorales y son estimuladas por factores endocrinos liberados por el tumor primario. Según esto, el tratamiento local del tumor primario podría posponer la formación y el crecimiento de metástasis a distancia; el cáncer de próstata metastásico puede representar una población heterogénea y el impacto del tratamiento local en la progresión de la enfermedad en la supervivencia puede estar influenciado por las características del tumor primario.

Muchos estudios respaldan la importancia de las integrinas en el desarrollo y la progresión del cáncer de próstata al promover la proliferación, la invasión y la metástasis. Dirigirse a integrinas específicas y su interacción con la matriz puede proporcionar una forma de prevenir el cáncer de próstata metastásico óseo.

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) es un neurotransmisor bien conocido que media una amplia variedad de efectos fisiológicos. Un aumento en el número de células neuroendocrinas (NE) liberadoras de 5-HT se ha correlacionado con la progresión del tumor de próstata. Sin embargo, no está particularmente claro si la 5-HT liberada o la liberación de 5-HT tiene un papel en el crecimiento de las células tumorales.

La serotonina es un mitógeno bien conocido que media una amplia variedad de efectos fisiológicos a través de múltiples receptores, de los cuales el receptor subtipo 1 (5-HTR1) se ha identificado en líneas celulares de cáncer de próstata (CP). Recientemente, se ha descubierto que la 5-HT muestra actividad promotora del crecimiento y está relacionada funcionalmente con los oncogenes.

Estudios previos demostraron que la 5-HT estimuló la proliferación de células de cáncer de próstata mediada por los receptores 5-HTR1A y ​​R1B y que el sistema de secreción de las células NE de próstata es capaz de sintetizar y metabolizar 5-HT y juega un papel importante en la generación de tumores de próstata. y progresión. Estos hallazgos son cruciales para el desarrollo de fármacos potenciales para retrasar la progresión del tumor de próstata.

PARTE II

Las alteraciones genómicas que conducen al desarrollo de metástasis, resistencia al tratamiento y progresión final de la enfermedad incluyen eventos mutacionales de varios pasos en el eje de señalización de andrógenos, en genes supresores de tumores y oncogenes y, finalmente, defectos de reparación del ADN que actualmente se están estudiando intensamente mediante grandes esfuerzos de colaboración multinacional (Robinson Cell 2015, PCF Stand Up to Cancer West Coast Dream Team). A pesar de este creciente cuerpo de datos sobre la biología detrás de los diferentes fenotipos de cáncer de próstata metastásico que se observan en la clínica, se sabe poco sobre cómo el descubrimiento de un gen/vía específico involucrado en el proceso de varios pasos de la progresión de la enfermedad impacta en las decisiones clínicas, especialmente en entornos de recursos limitados. Además, existe una brecha de conocimiento que aborda el impacto de la ADT, que es el pilar del tratamiento del cáncer de próstata metastásico, en el panorama mutacional en el contexto de la enfermedad sensible a las hormonas. Para los programas que comienzan a adoptar el paradigma del tratamiento personalizado, es esencial comprender cómo integrar los datos genómicos en la clínica y, aún más, probar si es factible realizar pruebas genómicas en el curso de la enfermedad de pacientes con cáncer de próstata metastásico.

El objetivo principal de este estudio de la PARTE II es evaluar la viabilidad de las pruebas genómicas en el grupo piloto de cinco pacientes con cáncer de próstata que desarrollan metástasis de la gran cantidad de pacientes con cáncer de próstata seguidos prospectivamente en nuestra clínica multidisciplinaria. El objetivo secundario es determinar el nivel de inestabilidad genómica y los principales eventos mutacionales en las metástasis en comparación con el tumor primario, además de diferenciar las perspectivas genómicas de las metástasis antes y después de la aparición de la enfermedad resistente a la castración.

(i) Objetivos 1, 2, 3: evaluar la viabilidad de las pruebas genómicas en los pasos críticos del tratamiento del paciente con cáncer de próstata metastásico y caracterizar la firma genómica del cáncer de próstata metastásico progresivo

En una cohorte seguida prospectivamente de participantes con cáncer de próstata, los participantes que desarrollen enfermedad metastásica serán identificados y abordados para pruebas genómicas antes del inicio de ADT. Los investigadores planean caracterizar la genómica del cáncer de próstata metastásico utilizando la secuenciación del exoma completo para variaciones de un solo nucleótido (SNV), reordenamientos de genes (GR) y variantes/alteraciones del número de copias (CNV). Los participantes elegibles son aquellos que desarrollan enfermedad metastásica medible y biopsiable (es decir, ganglios linfáticos o lesión ósea) que se detecta mediante métodos clásicos de estadificación radiológica (gammagrafía ósea, tomografía computarizada) independientemente del método de tratamiento primario al que se haya sometido (prostatectomía radical o radioterapia). El ADN se extraerá del tejido archivado (incrustado en parafina fijado en formalina - FFPE) para todas las muestras biológicas, ya sea en la lesión dominante en la prostatectomía radical o en la biopsia de próstata diagnóstica y metástasis, utilizando el protocolo aprobado para la extracción de ácido nucleico. La disponibilidad de la muestra de prostatectomía radical y la metástasis más grande permitiría cantidades significativas de tejido para la secuenciación inicial del exoma completo (WES) del tumor primario y la metástasis (secuenciación profunda 200x en relación con la secuenciación del ADN sanguíneo normal 30x). El plan es obtener tejido de la misma metástasis después del inicio de la resistencia a la castración (si está disponible clínicamente) también. Se realizarán análisis bioinformáticos para obtener un panel de cambios genómicos que abarque todo el espectro de la enfermedad. Luego, los investigadores compararán todas estas señales clonales para determinar si estos clones metastásicos estaban presentes en el tumor primario en el momento del diagnóstico inicial, antes de cualquier tratamiento y si los clones resistentes al tratamiento estaban presentes temprano, antes del inicio de la terapia para la enfermedad metastásica. Esto probará el concepto de selección inducida por tratamiento (ADT) versus adaptación durante un curso de ADT y desarrollará nuevas firmas de SNV, CNV y GR dentro de dos niveles de metástasis que aún no se han definido claramente.

(ii) Objetivo 4, 5: análisis comparativo entre el perfil de ADN del tumor primario y las metástasis, por lo que este proyecto podría aumentar el conocimiento sobre las firmas específicas del sitio que predicen este resultado en una población altamente heterogénea de pacientes con cáncer de próstata.

Relevancia traslacional

Los resultados generados a partir del trabajo propuesto podrían ser relevantes en el impulso hacia terapias personalizadas en el manejo de pacientes con cáncer de próstata. Actualmente, no existe un enfoque personalizado en esta área ya que todos los pacientes están siendo tratados de la misma manera, independientemente de la biología subyacente de la enfermedad. En el ejemplo del caso del cáncer de próstata metastásico donde la ADT es la modalidad de tratamiento principal, existe la posibilidad de utilidad clínica de la firma genómica que predice el fracaso de la terapia hormonal y da una idea de las mutaciones impulsoras de la progresión de la enfermedad, desde el tumor primario hasta las metástasis. Finalmente, se recopilarán datos relevantes sobre la viabilidad de las pruebas genómicas en el manejo multimodal de pacientes con cáncer de próstata metastásico por primera vez en Croacia. También hay un punto de evaluar la utilidad de la información genética obtenida para el uso presumible de terapias dirigidas y tomar decisiones de tratamiento en el entorno clínico del mundo real en un país en transición de Europa del Este con un mercado farmacéutico emergente.