Essai Ph I des cellules NAM NK et de l'IL-2 pour les patients adultes atteints de MM et de LNH

Critères d'inclusion des patients :

• ≥18 à ≤70 ans

• Répond à l'un des critères de maladie suivants :

  • Myélome multiple (MM) répondant à l'un des critères suivants :

    • maladie en rechute/réfractaire après deux lignes de traitement, y compris un inhibiteur du protéasome (bortézomib, carfilzomib ou ixazomib) et un médicament immunomodulateur (thalidomide, lénalidomide ou pomalidomide)
    • rechute entre 2 et 18 mois de la 1ère greffe autologue de cellules souches,
    • maladie en rechute au moins 4 mois après une allogreffe de cellules souches sans signe de réaction active du greffon contre l'hôte et sans disponibilité de perfusion de lymphocytes du donneur
    • maladie mesurable définie comme IgG sérique, A, M M-protéine ≥ 0,5 g/dL ou IgD sérique M-protéine ≥ 0,5 g/dL ou urine M-protéine ≥ 200 mg/24 heures
    • au moins 4 semaines depuis la plasmaphérèse
    • au moins 3 jours entre la dernière corticothérapie et le début du traitement de l'étude

  • Lymphome non hodgkinien (LNH) CD20 positif à cellules B

    • Expression de CD20 confirmée par cytométrie en flux ou immunohistochimie et répondant à une ou plusieurs des conditions suivantes :

      • preuve d'une maladie récidivante/réfractaire qui a échoué à la thérapie conventionnelle et a échoué/non éligible/a refusé des études d'une priorité plus élevée,
      • maladie en rechute au moins 60 jours après la greffe autologue de cellules souches
      • maladie en rechute au moins 4 mois après une allogreffe de cellules souches sans signe de réaction active du greffon contre l'hôte et sans disponibilité de perfusion de lymphocytes du donneur
      • a une maladie mesurable> 1,5 cm de diamètre
• Donneur HLA-haploidentique ou non apparié (âgé de 12 à 70 ans) avec appariement donneur/receveur basé sur un minimum de typage ADN de classe I à résolution intermédiaire des locus A et B (au moins 2/4 allèle de classe I) et absence de anticorps anti-HLA du receveur contre le donneur sélectionné
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 60 % - annexe III

• Fonction organique adéquate dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude (30 jours pour les évaluations pulmonaires et cardiaques) définie comme :

  • Moelle osseuse : Nombre total de globules blancs (GB) ≥ 3 000/μL, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL, nombre de plaquettes ≥ 75 000/μL et hémoglobine ≥ 8,0 g/dL - peut être annulé si les anomalies sont dues à une maladie atteinte médullaire associée
  • Rénal : créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min selon la formule Cockcroft-Gault
  • Hépatique : ALT ou AST ≤ 3 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
  • Fonction pulmonaire : saturation en oxygène ≥ 90 % à l'air ambiant. En cas d'atteinte symptomatique ou connue antérieurement, une fonction pulmonaire ≥ 50 % de DLCO et VEMS corrigés est requise
  • Fonction cardiaque : FEVG ≥ 40 %, pas d'angor incontrôlé, d'arythmies ventriculaires sévères incontrôlées ou de signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction actif
  • Calcium (MM uniquement) : Calcium corrigé < 11,5 mg/dL dans les 2 semaines précédant l'inscription
• Capable de se passer de prednisone ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pendant au moins 3 jours avant la perfusion de cellules NAM-NK (à l'exclusion des prémédications du régime préparatoire)
• Les femmes sexuellement actives en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la fin du traitement
• Doit avoir récupéré des effets aigus d'un traitement antérieur - au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose de chimiothérapie
• Consentement écrit volontaire

Critères d'exclusion des patients :

• Atteinte active et non traitée du SNC
• Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/petit lymphome lymphocytaire (SLL) ou lymphomes de haut grade (lymphome de Burkittt/lymphome lymphoblastique)
• Enceinte ou allaitante - Les agents utilisés dans cette étude comprennent ceux qui relèvent de la catégorie de grossesse D - ont un potentiel tératogène connu. Pour le bras elotuzumab : les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 14 jours suivant le début du traitement de l'étude (24 heures avant le début de l'élotuzumab)
• Allongement marqué au départ de l'intervalle QT/QTc (par ex. démonstration d'un intervalle QTc supérieur à 500 millisecondes)
• Classe II ou supérieure Critères de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (annexe III) ou arythmies cardiaques graves susceptibles d'augmenter le risque de complications cardiaques du traitement par cytokines (par ex. tachycardie ventriculaire, ectopie ventriculaire fréquente ou tachyarythmie supraventriculaire nécessitant un traitement chronique)
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur
• Antécédents d'asthme sévère, actuellement sous médication chronique (un antécédent d'asthme léger nécessitant uniquement des stéroïdes inhalés est éligible)
• Infiltrats pulmonaires nouveaux ou progressifs lors du dépistage par radiographie pulmonaire ou tomodensitométrie pulmonaire, à moins qu'ils ne soient autorisés à étudier par Pulmonary. Les infiltrats attribués à une infection doivent être stables/en amélioration (avec amélioration clinique associée) après 1 semaine de traitement approprié (4 semaines pour les infections fongiques présumées ou documentées).
• Infections bactériennes, fongiques ou virales actives non contrôlées - toutes les infections antérieures doivent avoir disparu après un traitement optimal
• Hypersensibilité connue à l'un des agents de l'étude utilisés

• Pour les patients MM uniquement :

  • Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude"
  • Chirurgie dans les 4 semaines
  • Chimio dans les 3 semaines (6 semaines pour le melphalan ou les anticorps monoclonaux)
• A reçu des médicaments expérimentaux dans les 14 jours précédant la 1ère dose du médicament à l'étude
• Titre élevé d'anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (MFI> 1000)

CRITÈRES D'INCLUSION DES DONNEURS :

• Appariement donneur/receveur apparenté HLA-haploidentique ou mésapparié basé sur un minimum de typage ADN de classe I à résolution intermédiaire des locus A et B (au moins 2/4 allèle de classe I) et absence d'anticorps anti-HLA du receveur
• 12 à 70 ans - La priorité doit être donnée à l'âge (<35 ans), suivi de l'appariement HLA (haploidentique et s'il n'est pas disponible, alors donneur totalement incompatible).
• Au moins 40 kilogrammes de poids corporel
• En général bonne santé telle que déterminée par le prestataire médical évaluateur

• Fonction organique adéquate définie comme :

  • Hématologique : hémoglobine, globules blancs, plaquettes à moins de 10 % des limites supérieure et inférieure de la plage normale de test (selon le sexe pour l'hémoglobine),
  • Hépatique : ALT < 2 x limite supérieure de la normale,
  • Rénal : créatinine sérique < 1,8 mg/dl
• Performance d'un panel de dépistage des maladies infectieuses du donneur comprenant l'anticorps CMV, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps central de l'hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C, la PCR du VIH, l'anticorps VIH ½, l'anticorps HTLVA ½, le tréponème plasma rapide (RPR), le Trypanosoma Cruzi (T. Cruzi), VHC par NAT, VIH par NAT et VNO (virus du Nil occidental) par NAT ou selon le panel actuel - doit être négatif pour le VIH et l'hépatite B active
• Pas enceinte - les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant l'aphérèse
• Capable et désireux de subir une aphérèse
• Consentement écrit volontaire (en utilisant le formulaire d'assentiment si le donneur a moins de 18 ans)