Ph I Zkouška NAM NK buněk a IL-2 pro dospělé pacienty s MM a NHL

Kritéria pro zařazení pacienta:

• ≥18 až ≤70 let věku

• Splňuje jedno z následujících kritérií onemocnění:

  • Mnohočetný myelom (MM) s jedním z následujících:

    • relabující/refrakterní onemocnění po dvou liniích terapií, včetně inhibitoru proteazomu (bortezomib, carfilzomib nebo ixazomib) a imunomodulačního léku (thalidomid, lenalidomid nebo pomalidomid)
    • recidivující onemocnění mezi 2-18 měsíci po 1. autologní transplantaci kmenových buněk,
    • recidivující onemocnění alespoň 4 měsíce po alogenní transplantaci kmenových buněk bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli a bez dostupnosti infuze dárcovských lymfocytů
    • měřitelné onemocnění definované jako sérový IgG, A, M-protein ≥ 0,5 g/dl nebo sérový IgD M-protein ≥ 0,5 g/dl, nebo M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin
    • alespoň 4 týdny od plazmaferézy
    • alespoň 3 dny mezi posledními kortikosteroidy a zahájením studijní léčby

  • CD20-pozitivní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL)

    • Exprese CD20 potvrzená průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií a splňující jednu nebo více z následujících podmínek:

      • důkaz relabujícího/refrakterního onemocnění, které selhalo konvenční terapii a neúspěšné/nevhodné/odmítnuté studie s vyšší prioritou,
      • recidivující onemocnění alespoň 60 dní po autologní transplantaci kmenových buněk
      • recidivující onemocnění alespoň 4 měsíce po alogenní transplantaci kmenových buněk bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli a bez dostupnosti infuze dárcovských lymfocytů
      • má měřitelné onemocnění > 1,5 cm v průměru
• HLA-haploidentický nebo neshodný příbuzný dárce (ve věku 12 až 70 let) se shodou dárce/příjemce na základě typizace lokusu A a B na základě DNA třídy I s minimálním středním rozlišením (alela alespoň 2/4 třídy I) a nepřítomnosti příjemce anti HLA protilátky proti vybranému dárci
• Stav výkonnosti podle Karnofského ≥ 60 % - příloha III

• Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od registrace studie (30 dnů pro plicní a srdeční hodnocení) definovaná jako:

  • Kostní dřeň: Celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3000/μl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/μL, počet krevních destiček ≥ 75 000/μl a hemoglobin ≥ 8,0 g/dl – lze upustit, pokud jsou abnormality způsobeny onemocněním související postižení kostní dřeně
  • Renální: kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Jaterní: ALT nebo AST ≤ 3 x horní hranice ústavní normy (ULN), celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Plicní funkce: saturace kyslíkem ≥ 90 % vzduchu v místnosti. Pokud je symptomatická nebo dříve známá porucha, je vyžadována plicní funkce ≥ 50 % korigovaná DLCO a FEV1
  • Srdeční funkce: LVEF ≥ 40 %, žádná nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischémie nebo abnormality aktivního převodního systému
  • Vápník (pouze MM): Korigovaný vápník < 11,5 mg/dl během 2 týdnů před zařazením
• Schopnost vynechat prednison nebo jiné imunosupresivní léky alespoň 3 dny před infuzí buněk NAM-NK (s výjimkou premedikace v preparativním režimu)
• Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení.
• Musí se zotavit z akutních účinků předchozí terapie – od poslední dávky chemoterapie by měly uplynout alespoň 2 týdny
• Dobrovolný písemný souhlas

Kritéria pro vyloučení pacienta:

• Aktivní, neléčené postižení CNS
• Chronická lymfocytární leukémie (CLL)/malý lymfocytární lymfom (SLL) nebo lymfomy vysokého stupně (Burkitttův lymfom/lymfoblastický lymfom)
• Těhotné nebo kojící - Látky použité v této studii zahrnují látky, které spadají do kategorie D těhotenství - mají známý teratogenní potenciál. Pro rameno s elotuzumabem: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 14 dnů od zahájení studijní léčby (24 hodin před zahájením léčby elotuzumabem).
• Výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu (např. demonstrace intervalu QTc delšího než 500 milisekund)
• Třída II nebo vyšší kritéria funkční klasifikace podle New York Heart Association (příloha III) nebo závažné srdeční arytmie pravděpodobně zvyšují riziko srdečních komplikací cytokinové terapie (např. komorová tachykardie, častá ventrikulární ektopie nebo supraventrikulární tachyarytmie vyžadující chronickou léčbu)
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu
• Těžké astma v anamnéze, v současné době na chronické léčbě (anamnéza mírného astmatu vyžadujícího pouze inhalační steroidy je způsobilá)
• Nové nebo progresivní plicní infiltráty na screeningovém rentgenovém snímku hrudníku nebo CT vyšetření hrudníku, pokud nebyly schváleny pro studii plicním lékařem. Infiltráty přisuzované infekci musí být stabilní/zlepšující se (s přidruženým klinickým zlepšením) po 1 týdnu vhodné terapie (4 týdny u předpokládaných nebo dokumentovaných mykotických infekcí).
• Aktivní nekontrolované bakteriální, plísňové nebo virové infekce – všechny předchozí infekce musí po optimální léčbě vyléčit
• Známá přecitlivělost na kteroukoli použitou studijní látku

• Pouze pro pacienty s MM:

  • Předchozí radioterapie během 2 týdnů před podáním studovaného léku"
  • Operace do 4 týdnů
  • Chemo do 3 týdnů (6 týdnů pro melfalan nebo monoklonální protilátky)
• Obdržená hodnocená léčiva během 14 dnů před 1. dávkou studovaného léčiva
• Vysoký titr dárcovských specifických anti-HLA protilátek (MFI >1000)

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ DÁRCŮ:

• HLA-haploidentická nebo nesprávně spárovaná příbuzná shoda dárce/příjemce na základě minimální typizace DNA třídy I se středním rozlišením lokusu A a B (alela alespoň 2/4 třídy I) a absence anti HLA protilátek příjemce
• 12 až 70 let – Prioritou by měl být věk (<35 let), po kterém následuje HLA párování (haploidentický a pokud není dostupný, pak zcela neshodný dárce).
• Minimálně 40 kilogramů tělesné hmotnosti
• Obecně dobrý zdravotní stav, jak stanoví hodnotící lékař

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  • Hematologické: hemoglobin, WBC, krevní destičky v rozmezí 10 % horní a dolní hranice normálního rozsahu testu (pohlaví založené na hemoglobinu),
  • Jaterní: ALT < 2 x horní hranice normálu,
  • Renální: sérový kreatinin < 1,8 mg/dl
• Výkon panelu dárcovského infekčního screeningu včetně CMV protilátky, povrchového antigenu hepatitidy B, základní protilátky proti hepatitidě B, protilátky proti hepatitidě C, HIV PCR, HIV ½ protilátky, HTLVA ½ protilátky, rychlé plazmy (RPR) Treponema, Trypanosoma Cruzi (T. Cruzi), HCV podle NAT, HIV podle NAT a WNV (virus západního Nilu) podle NAT nebo podle aktuálního panelu – musí být negativní na HIV a aktivní hepatitidu B
• Netěhotná - ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od aferézy
• Schopný a ochotný podstoupit aferézu
• Dobrovolný písemný souhlas (pomocí formuláře souhlasu, pokud je dárce mladší 18 let)