Исследование Ph I NAM NK-клеток и IL-2 у взрослых пациентов с ММ и НХЛ

Критерии включения пациентов:

• ≥18 до ≤70 лет

• Соответствует одному из следующих критериев заболевания:

  • Множественная миелома (ММ), соответствующая одному из следующих признаков:

    • рецидивирующее/рефрактерное заболевание после двух линий терапии, включая ингибиторы протеасом (бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб) и иммуномодулирующие препараты (талидомид, леналидомид или помалидомид)
    • рецидив заболевания между 2-18 месяцами после первой трансплантации аутологичных стволовых клеток,
    • рецидив заболевания по крайней мере через 4 месяца после аллогенной трансплантации стволовых клеток без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и без возможности инфузии донорских лимфоцитов
    • поддающееся измерению заболевание, определяемое как IgG, A, M-белок в сыворотке ≥ 0,5 г/дл или IgD-белок в сыворотке ≥ 0,5 г/дл, или М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа
    • не менее 4 недель после плазмафереза
    • не менее 3 дней между последним приемом кортикостероидов и началом исследуемого лечения

  • CD20-положительная В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ)

    • Экспрессия CD20 подтверждена проточной цитометрией или иммуногистохимией и соответствует одному или нескольким из следующих признаков:

      • доказательства рецидива/рефрактерного заболевания, при котором традиционная терапия оказалась неэффективной, а исследования более высокого приоритета не прошли/не подходят/отказались от них,
      • рецидив заболевания по крайней мере через 60 дней после трансплантации аутологичных стволовых клеток
      • рецидив заболевания по крайней мере через 4 месяца после аллогенной трансплантации стволовых клеток без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и без возможности инфузии донорских лимфоцитов
      • имеет измеримое заболевание > 1,5 см в диаметре
• HLA-гаплоидентичный или несовпадающий родственный донор (в возрасте от 12 до 70 лет) с совпадением донор/реципиент на основе минимального ДНК промежуточного разрешения, основанного на типировании класса I локуса A и B (по крайней мере, 2/4 аллеля класса I) и отсутствии анти-HLA-антитела реципиента против выбранного донора
• Статус производительности по Карновски ≥ 60% - приложение III

• Адекватная функция органов в течение 14 дней после регистрации в исследовании (30 дней для оценки состояния легких и сердца), определяемая как:

  • Костный мозг: общее количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3000/мкл, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1000/мкл, количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл и гемоглобин ≥ 8,0 г/дл — может быть отменено, если аномалии вызваны заболеванием родственное поражение костного мозга
  • Почки: креатинин ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Печень: АЛТ или АСТ ≤ 3 x верхняя граница институциональной нормы (ВГН), общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  • Легочная функция: насыщение кислородом ≥ 90% на комнатном воздухе. Если имеется симптоматическое или ранее известное нарушение функции легких, требуется ≥ 50% скорректированных DLCO и FEV1.
  • Сердечная функция: ФВ ЛЖ ≥ 40%, отсутствие неконтролируемой стенокардии, тяжелых неконтролируемых желудочковых аритмий или электрокардиографических признаков острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
  • Кальций (только MM): скорректированный кальций < 11,5 мг/дл в течение 2 недель до регистрации
• Возможность отказаться от преднизолона или других иммунодепрессантов в течение как минимум 3 дней до инфузии клеток NAM-NK (за исключением премедикаций подготовительного режима)
• Сексуально активные женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии.
• Должен оправиться от острых последствий предшествующей терапии - должно пройти не менее 2 недель с момента последней дозы химиотерапии.
• Добровольное письменное согласие

Критерии исключения пациентов:

• Активное нелеченное поражение ЦНС
• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) или лимфомы высокой степени злокачественности (лимфома Беркитта/лимфобластная лимфома)
• Беременные или кормящие грудью. Агенты, используемые в этом исследовании, включают те, которые подпадают под категорию D для беременных и обладают известным тератогенным потенциалом. Для группы элотузумаба: у женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (за 24 часа до начала приема элотузумаба).
• Выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, демонстрация интервала QTc более 500 миллисекунд)
• Критерии функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса II или выше (приложение III) или серьезные сердечные аритмии, которые могут увеличить риск сердечных осложнений цитокиновой терапии (например, желудочковая тахикардия, частые желудочковые экстрасистолы или суправентрикулярная тахиаритмия, требующая длительной терапии)
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии.
• Тяжелая астма в анамнезе, в настоящее время на хронических лекарствах (приемлемо наличие в анамнезе легкой астмы, требующей только ингаляционных стероидов)
• Новые или прогрессирующие легочные инфильтраты при скрининговом рентгенологическом исследовании грудной клетки или КТ грудной клетки, если только они не одобрены для исследования легочным отделом. Инфильтраты, связанные с инфекцией, должны быть стабильными/исчезающими (с сопутствующим клиническим улучшением) после 1 недели соответствующей терапии (4 недели для предполагаемых или документально подтвержденных грибковых инфекций).
• Активные неконтролируемые бактериальные, грибковые или вирусные инфекции — все предшествующие инфекции должны пройти после оптимальной терапии.
• Известная гиперчувствительность к любому из используемых исследуемых агентов.

• Только для пациентов с ММ:

  • Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель до введения исследуемого препарата»
  • Операция в течение 4 недель
  • Химиотерапия в течение 3 недель (6 недель для мелфалана или моноклональных антител)
• Получали исследуемые препараты в течение 14 дней до 1-й дозы исследуемого препарата.
• Высокий титр донор-специфических анти-HLA-антител (MFI >1000)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДОНОРОВ:

• HLA-гаплоидентичный или несовпадающий родственный донор/реципиент соответствует минимуму ДНК промежуточного разрешения на основе типирования класса I локуса A и B (как минимум 2/4 аллеля класса I) и отсутствии анти-HLA-антител реципиента
• От 12 до 70 лет. Приоритет должен отдаваться возрасту (<35 лет), за которым следует HLA-совместимость (гаплоидентичный, а если нет, то полностью несовместимый донор).
• Масса тела не менее 40 кг
• В целом хорошее здоровье, как определено оценивающим медицинским работником

• Адекватная функция органа определяется как:

  • Гематологические: гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты в пределах 10% от верхнего и нижнего пределов нормального диапазона теста (пол в зависимости от гемоглобина),
  • Печень: АЛТ < 2 x верхняя граница нормы,
  • Почки: креатинин сыворотки < 1,8 мг/дл
• Показатели панели скрининга донорских инфекционных заболеваний, включая антитела ЦМВ, поверхностный антиген гепатита В, основные антитела гепатита В, антитела гепатита С, ПЦР ВИЧ, антитела ВИЧ ½, антитела HTLVA ½, трепонемы Rapid Plasma (RPR), Trypanosoma Cruzi (T. Cruzi), HCV по NAT, HIV по NAT и WNV (вирус Западного Нила) по NAT или согласно текущей панели - должны быть отрицательными на ВИЧ и активный гепатит B
• Не беременна - женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после афереза.
• Способен и желает пройти аферез
• Добровольное письменное согласие (с использованием формы согласия, если донору меньше 18 лет)