Registre et biobanque Mayo AVC

L'arrêt cardiaque soudain (ACS) représente plus de 360 ​​000 décès aux États-Unis et 400 000 en Europe par an, dont des milliers de moins de 40 ans qui meurent de manière inattendue et sans avertissement. Alors que la majorité des ACS sont déclenchés par des crises cardiaques, chez les moins de 40 ans, cela a tendance à être dû à une maladie cardiaque génétique qui, si elle est identifiée tôt, peut sauver la vie d'autres membres de la famille. Des études épidémiologiques et post-mortem ont montré que la cardiomyopathie ventriculaire arythmogène (AVC) était l'une des principales causes d'ACS, responsable de jusqu'à 25 % des décès dans ce groupe d'âge.

L'AVC est une affection hautement hétérogène sur le plan clinique et génétique, qui entraîne un remplacement fibro-gras du myocarde pouvant entraîner un dysfonctionnement ventriculaire, une insuffisance cardiaque, des troubles du rythme électrique et une drépanocytose. Bien que l'AVC affecte principalement le ventricule droit (ARVC), il peut affecter à la fois le ventricule droit et gauche, ou le VG isolé (ALVC) et entraîner un type de cardiomyopathie dilatée (DCM) avec une propension à l'arythmie (aDCM). Des rapports récents sur l'aDCM avec une distribution familiale suggèrent qu'il s'agit d'un AVC non diagnostiqué, reflétant une hétérogénéité et une compréhension limitée. L'AVC est considérée comme une maladie du desmosome (protéines d'adhésion cellulaire) et cela a conduit à l'identification de mutations desmosomales (plakoglobine, plakophiline-2, desmoplakine, desmogléine-2 et desmocolline), le plus souvent héritées de manière autosomique dominante avec pénétrance incomplète et expressivité variable. Des gènes non desmosomiques ont également été découverts (desmine, titine, RYR2, transforming growth factor -3, transmembrane protein 43 et phospholamban). Ensemble, ceux-ci ne représentent que 50 à 60 % des mutations connues liées à l'AVc, le reste étant génétiquement indéterminé. De plus, de multiples mutations existent également au sein des familles et des individus, ce qui aggrave encore la complexité de l'AVC. La variabilité inter et intra-familiale est inexplicable avec les connaissances actuelles, et suggère des facteurs épigénétiques et environnementaux contribuant au phénotype. L'expression de la maladie est très variable même parmi les membres de la même famille avec la même mutation, ce qui rend difficile la détection clinique et le dépistage en cascade. Enfin, il est difficile et potentiellement mortel de prédire quels patients sont à risque de SCD qui ont un AVC ou peuvent avoir un AVC. Étant donné que la drépanocytose peut être la première manifestation mortelle et tragique de la maladie, l'optimisation des stratégies de dépistage est d'une importance primordiale. Les objectifs à long terme de ce programme sont de tirer parti de notre cohorte bien phénotypée de patients atteints d'AVC à la Mayo Clinic et à l'hôpital Papworth de l'Université de Cambridge, d'en recruter d'autres et de découvrir de nouvelles variantes pathogènes, de corréler le génotype avec le phénotype et de développer un dépistage robuste. outils pour le diagnostic de l'AVC et la prévention de la SCD.

Hypothèse générale : que l'apparition de l'AVC peut être prédite de manière fiable et précise chez les parents au premier degré des cas index à l'aide de données génétiques, électrocardiographiques (ECG) et d'imagerie.

Objectif #1 : Identifier de nouveaux gènes candidats et variants associés à l'AVC (y compris les cas impliquant les types de cardiomyopathie droite, gauche et dilatée). Cet objectif sera atteint en utilisant une approche de séquençage de nouvelle génération de trios membres de la famille des proposants et une approche de « triangulation familiale génomique » et une approche bioinformatique, statistique et biologique innovante basée sur les systèmes.

Objectif #2 : Corréler le génotype avec le phénotype dans les cas confirmés d'AVC suivis longitudinalement à l'aide de données cliniques, ECG et d'imagerie à 2a. prédire l'apparition de la maladie; 2b. prédire la progression de la maladie ; et 2c. prédire la probabilité d'arythmie (fibrillation ventriculaire, supra-ventriculaire et auriculaire).

Objectif #3 : Combiner les registres de la Mayo Clinic, Rochester, USA et Papworth Hospital, University of Cambridge, UK, pour étudier les données longitudinales et corréler le génotype avec le phénotype.

Objectif #4 : Caractériser les changements desmosomaux dans les cellules de la muqueuse buccale avec le génotype et valider avec des biopsies endomyocardiques de référence.

Approbation du projet :

Cette étude est approuvée par la Mayo Clinic IRB et le Papworth Hospital NHS Foundation Trust pour la collecte des données existantes afin de développer le registre.

Les nouvelles orientations du projet nécessiteront l'approbation appropriée de la CISR de chaque site en temps voulu.

Stratégie de recrutement :

Les patients qui sont déjà vus sur les sites de la Mayo Clinic Rochester et de l'hôpital Papworth seront inscrits, à condition que l'autorisation de recherche soit active. Une dérogation HIPPA a été approuvée car le registre rassemble les données existantes. La politique standard de la Mayo Clinic est d'informer les patients que les données cliniques peuvent être utilisées à des fins de recherche, et les patients sont invités à refuser spécifiquement l'autorisation de recherche s'ils souhaitent se retirer. Un système similaire est en place à l'hôpital Papworth.

Pour des objectifs spécifiques qui nécessitent du sang ou d'autres échantillons biologiques pour la biobanque, un IRB séparé sera utilisé et cela nécessite un formulaire de consentement signé.

Les données de base comprennent, mais sans s'y limiter, les éléments suivants, lors de la présentation de l'index ou de la visite de dépistage pour les parents au premier degré :

• Données démographiques de base
• Histoire clinique
• Les résultats de l'examen, y compris les caractéristiques évocatrices de syndromes cardio-cutanés, etc.
• Antécédents familiaux d'au moins 3 générations. Un outil en ligne sera utilisé pour générer un pedigree (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Données ECG en série (protocoles à 12 dérivations, à moyenne signal et Brugada)
• Données de surveillance ECG en continu (Holter, Holter étendu, enregistreurs d'événements, enregistreurs de boucle implantable, etc.)
• Données d'imagerie (échocardiographie, IRM cardiaque, scanner cardiaque)
• Test d'effort cardiopulmonaire ou test d'effort
• Questionnaires sur la capacité d'exercice, les activités de la vie quotidienne (ceux-ci seront approuvés par l'IRB s'ils sont remplis par les patients)
• Données de cathétérisme cardiaque
• Données de génotypage existantes (y compris les méthodes utilisées)
• Si disponibles, données de biopsie endomyocardique

Pour les visites de suivi clinique et le suivi de dépistage des proches au premier degré, outre les tests ci-dessus, seront collectés :

• Données sur les dispositifs électroniques cardiaques implantables
• Les études d'électrophysiologie cardiaque, et où l'ablation par cathéter a été effectuée, cela sera enregistré

Biobanque pour le génotypage et la découverte de nouveaux variants :

Les directives actuelles recommandent des tests génétiques pour les cas index et les parents par le sang. Là où cela est effectué et disponible, cela sera collecté.

Les proposants et leurs parents par le sang seront invités à participer à cette composante facultative de l'étude. Du sang, de la salive et des raclures buccales seront prélevés sur les proposants et les parents par le sang, afin d'identifier les variantes pathogènes actuelles associées à l'AVC et de découvrir de nouvelles variantes.

Biobanque pour la découverte de nouveaux biomarqueurs :

Le sang sera stocké au départ et lors des visites ultérieures pour tester les biomarqueurs sanguins connus de la progression de la maladie (tels que les troponines cardiaques à haute sensibilité, les peptides natriurétiques, la CRP à haute sensibilité et les cytokines). Le sang sera également stocké pour la 'omique à haut débit (transcriptomique, métabolomique et protéomique) afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs qui reflètent la progression de la maladie, le pronostic et aident de manière cruciale à éclairer de nouvelles voies biologiques.

Évaluation clinique annuelle :

La plupart des patients atteints d'AVC sont suivis annuellement ou plus fréquemment en fonction des symptômes. A chaque suivi un ECG et/ou Holter est généralement réalisé. Les enquêteurs veilleront à ce que chaque site le fasse de manière cohérente. Les données générées seront utilisées pour le registre. De plus, les enquêteurs peuvent contacter les patients par téléphone pour évaluer les symptômes (après approbation de l'IRB).

Suivi tous les 3 ans :

Les directives cliniques pour le dépistage des parents au premier degré recommandent un suivi environ tous les 3 ans, car l'expression du phénotype peut être retardée (à l'exception des cas familiaux où une variante pathogène a été identifiée et le parent sanguin est négatif). Ainsi, cette période a été choisie pour les visites de suivi ultérieures, où les patients seront réévalués par les critères du groupe de travail 2010 pour la preuve d'AVC. Cette visite de suivi comprendra :

• Histoire clinique
• Examen
• ECG (12 dérivations et moyenne du signal)
• Surveillance Holter
• Répétez l'IRM cardiaque
• Test d'effort (CPET ou tapis roulant)

Notre objectif est de continuer ce registre indéfiniment, afin de capturer des taux d'événements adéquats pour une modélisation valide et précise afin de prédire la progression de la maladie.

Collecte et gestion des données :

Les enquêteurs utiliseront l'outil REDCap (Research Electronic Data Capture) pour remplir les formulaires de rapport de cas lors des visites d'inscription et de suivi (lien vers un site Web de démonstration https://projectredcap.org). Les serveurs sont basés en interne à la Mayo Clinic, avec un accès uniquement fourni au personnel d'étude approuvé. Aucune information personnelle identifiable ne sera collectée en ligne. Tous les cas auront un identifiant d'étude unique, avec la clé pour lier chaque identifiant de sujet aux données identifiables du patient situées sur chaque site, et uniquement disponibles pour les PI et le personnel de recherche senior.

Les données stockées sont considérées comme confidentielles et ne seront divulguées à aucun tiers, à l'exception des prestataires de soins cliniques participants responsables du bien-être du patient.