Registr Mayo AVC a Biobanka

Náhlá srdeční zástava (SCA) je příčinou více než 360 000 úmrtí v USA a 400 000 v Evropě ročně, včetně tisíců osob mladších 40 let, které zemřou neočekávaně a bez varování. Zatímco většina SCA je vyvolána srdečními záchvaty, u osob mladších 40 let to bývá způsobeno genetickým onemocněním srdce, které, pokud je včas identifikováno, může zachránit životy ostatních členů rodiny. Epidemiologické a postmortální studie prokázaly arytmogenní ventrikulární kardiomyopatii (AVC) jako hlavní příčinu SCA, která je v této věkové skupině odpovědná až za 25 % úmrtí.

AVC je vysoce klinicky a geneticky heterogenní stav, jehož výsledkem je fibro-tuková náhrada myokardu, což může vést k ventrikulární dysfunkci, srdečnímu selhání, poruchám elektrického rytmu a SCD. Ačkoli AVC postihuje převážně pravou komoru (ARVC), může postihnout pravou i levou komoru nebo izolovanou LK (ALVC) a vyústit v typ dilatační kardiomyopatie (DCM) se sklonem k arytmii (aDCM). Nedávné zprávy o aDCM s familiární distribucí naznačují, že se jedná o nediagnostikovanou AVC, což odráží heterogenitu a omezené porozumění. AVC je považováno za onemocnění desmozomu (buněčné adhezní proteiny) a to vedlo k identifikaci desmosomálních mutací (plakoglobin, plakofilin-2, desmoplakin, desmoglein-2 a desmocollin), které se většinou dědí autosomálně dominantním způsobem s neúplnou penetrací a variabilní expresivita. Byly také objeveny nedesmozomální geny (desmin, titin, RYR2, transformující růstový faktor -3, transmembránový protein 43 a fosfolamban). Tyto dohromady tvoří pouze 50-60 % známých mutací souvisejících s AVc, přičemž zbytek je geneticky neurčený. Kromě toho existují četné mutace také v rodinách a u jednotlivců, což dále zvyšuje složitost AVC. Inter- a intrafamiliární variabilita je se současnými znalostmi nevysvětlitelná a naznačuje epigenetické a environmentální faktory přispívající k fenotypu. Exprese onemocnění je vysoce variabilní dokonce i mezi členy stejné rodiny se stejnou mutací, což činí klinickou detekci a kaskádový screening výzvou. Konečně, předpovědět, kteří pacienti jsou ohroženi SCD, kteří mají AVC nebo mohou mít AVC, je obtížné a potenciálně smrtelné. Vzhledem k tomu, že SCD může být prvním smrtelným a tragickým projevem onemocnění, má prvořadý význam optimalizace screeningových strategií. Dlouhodobým cílem tohoto programu je využít naši dobře fenotypovanou kohortu pacientů s AVC na Mayo Clinic a Papworth Hospital, University of Cambridge, , zapsat další a objevit nové patogenní varianty, korelovat genotyp s fenotypem a vyvinout robustní screening. nástroje pro diagnostiku AVC a prevenci SCD.

Celková hypotéza: že nástup AVC lze spolehlivě a přesně předpovědět u prvostupňových příbuzných případů indexu pomocí genetických, elektrokardiografických (EKG) a zobrazovacích dat.

Cíl č. 1: Identifikovat nové kandidátní geny a varianty spojené s AVC (včetně případů zahrnujících pravý, levý a typ dilatační kardiomyopatie). Tohoto cíle bude dosaženo pomocí sekvenování nové generace tria probandů a členů rodiny "genomické familiární triangulace" a inovativního bioinformatického, statistického a systémového biologického přístupu.

Cíl č. 2: Korelovat genotyp s fenotypem u potvrzených případů AVC sledovaných longitudinálně pomocí klinických, EKG a zobrazovacích dat k bodu 2a. předvídat nástup onemocnění; 2b. předpovídat progresi onemocnění; a 2c. predikují pravděpodobnost arytmie (ventrikulární, supraventrikulární a fibrilace síní).

Cíl č. 3: Zkombinovat registry z Mayo Clinic, Rochester, USA a Papworth Hospital, University of Cambridge, UK, studovat longitudinální data a korelovat genotyp s fenotypem.

Cíl č. 4: Charakterizovat desmozomální změny v buňkách bukální sliznice s genotypem a validovat pomocí endomyokardiálních biopsií podle zlatého standardu.

Schválení projektu:

Tato studie je schválena Mayo Clinic IRB a Papworth Hospital NHS Foundation Trust pro shromažďování existujících dat pro vývoj registru.

Nové pokyny pro projekt budou v pravý čas vyžadovat příslušné schválení IRB každé lokality.

Náborová strategie:

Pacienti, kteří se již nacházejí na klinice Mayo v Rochesteru a v nemocnicích Papworth, budou zapsáni, pokud je aktivní povolení k výzkumu. Výjimka HIPPA byla schválena, protože registr shromažďuje existující data. Standardní politikou Mayo Clinic je informovat pacienty o tom, že klinická data lze využít pro výzkumné účely, a pacienti jsou požádáni, aby výslovně odmítli povolení k výzkumu, pokud si to přejí odhlásit. Podobný systém funguje v nemocnici Papworth.

Pro specifické cíle, které vyžadují krev nebo jiné bio-vzorky pro biobanku, bude využita samostatná IRB, což vyžaduje podepsaný formulář souhlasu.

Výchozí údaje zahrnují, ale nejsou omezeny na následující, při prezentaci indexu nebo screeningové návštěvě u příbuzných prvního stupně:

• Základní demografické údaje
• Klinická anamnéza
• Nálezy vyšetření včetně rysů naznačujících kardio-kutánní syndromy atd.
• Rodinná anamnéza minimálně 3 generací. Pro generování rodokmenu bude použit online nástroj (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Sériová data EKG (12svodový, signál s průměrem a protokoly Brugada)
• Údaje o nepřetržitém monitorování EKG (Holter, rozšířený Holter, záznamníky událostí, implantovatelné smyčkové záznamníky atd.)
• Zobrazovací data (echokardiografie, MRI srdce, CT srdce)
• Kardiopulmonální zátěžové testy nebo zátěžové zátěžové testy
• Dotazníky o cvičební kapacitě, aktivitách každodenního života (tyto budou schváleny IRB, pokud je pacient sám vyplní)
• Údaje o srdeční katetrizaci
• Stávající údaje o genotypizaci (včetně použitých metod)
• Údaje o endomyokardiální biopsii, pokud jsou k dispozici

Pro klinické následné návštěvy a screeningové sledování příbuzných prvního stupně budou kromě výše uvedených testů shromažďovány následující údaje:

• Data elektronických zařízení implantovatelných do srdce
• Srdeční elektrofyziologické studie a tam, kde byla provedena katetrizační ablace, to bude zaznamenáno

Biobanka pro genotypizaci a objevování nových variant:

Současné pokyny doporučují genetické testování pro indexové případy a krevní příbuzné. Tam, kde je to provedeno a dostupné, budou shromážděny.

Probandi a jejich pokrevní příbuzní budou pozváni k účasti na této nepovinné části studie. Probandům a pokrevním příbuzným bude odebrána krev, sliny a bukální stěry, aby se identifikovaly současné patogenní varianty spojené s AVC a aby se objevily nové varianty.

Biobanka pro objev nového biomarkeru:

Krev bude uložena na začátku a při následných návštěvách za účelem testování známých krevních biomarkerů progrese onemocnění (jako jsou vysoce citlivé srdeční troponiny, natriuretické peptidy, vysoce citlivé CRP a cytokiny). Krev bude také skladována pro vysoce výkonné omiky (transkriptomika, metabolomika a proteomika), aby se identifikovaly nové biomarkery, které odrážejí progresi onemocnění, prognózu a zásadně pomáhají osvětlit nové biologické cesty.

Roční klinické hodnocení:

Většina pacientů s AVC je sledována ročně nebo častěji v závislosti na symptomech. Při každé kontrole se obvykle provádí EKG a/nebo Holter. Vyšetřovatelé zajistí, aby to každé místo provádělo konzistentně. Vygenerovaná data budou použita pro registr. Kromě toho mohou vyšetřovatelé kontaktovat pacienty telefonicky za účelem posouzení symptomů (po schválení IRB).

Sledování každé 3 roky:

Klinická doporučení pro screening prvostupňových příbuzných doporučují sledování přibližně každé 3 roky, protože exprese fenotypu může být opožděná (s výjimkou rodinných případů, kdy byla identifikována patogenní varianta a krevní příbuzný je negativní). Toto časové období bylo tedy zvoleno pro následné následné návštěvy, kde budou pacienti znovu posouzeni podle kritérií Task Force 2010 na průkaz AVC. Tato následná návštěva bude zahrnovat:

• Klinická anamnéza
• Zkouška
• EKG (12svodové a zprůměrované signálem)
• Holterův monitoring
• Opakujte MRI srdce
• Zátěžové testy (CPET nebo běžecký pás)

Naším cílem je pokračovat v tomto registru po neomezenou dobu, abychom zachytili adekvátní četnost událostí pro validní a přesné modelování pro predikci progrese onemocnění.

Shromažďování a správa dat:

Vyšetřovatelé použijí nástroj REDCap (Research Electronic Data Capture) k vyplnění formulářů pro kazuistiku při zápisu a následných návštěvách (odkaz na demonstrační web https://projectredcap.org). Servery jsou umístěny na klinice Mayo a mají přístup pouze schválenému personálu studie. Online nebudou shromažďovány žádné osobní údaje. Všechny případy budou mít jedinečné ID studie s klíčem pro propojení každého ID subjektu s identifikovatelnými daty pacienta umístěnými na každém místě a dostupné pouze pro PI a vedoucí výzkumný personál.

Uložená data jsou považována za důvěrná a nebudou poskytnuta žádným třetím stranám, s výjimkou účastníků klinické zdravotní péče odpovědných za blaho pacienta.