Registro Mayo AVC e Biobanca

L'arresto cardiaco improvviso (SCA) è responsabile di oltre 360.000 decessi negli Stati Uniti e 400.000 in Europa all'anno, comprese migliaia di età inferiore ai 40 anni che muoiono inaspettatamente e senza preavviso. Mentre la maggior parte delle SCA sono scatenate da attacchi di cuore, nei soggetti di età inferiore ai 40 anni ciò tende ad essere dovuto a malattie cardiache genetiche, che se identificate precocemente possono salvare la vita di altri membri della famiglia. Studi epidemiologici e post-mortem hanno dimostrato che la cardiomiopatia ventricolare aritmogena (AVC) è una delle principali cause di SCA, responsabile fino al 25% dei decessi in questa fascia di età.

L'AVC è una condizione altamente eterogenea dal punto di vista clinico e genetico, che si traduce in una sostituzione fibro-grassa del miocardio che può portare a disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, disturbi del ritmo elettrico e SCD. Sebbene l'AVC colpisca prevalentemente il ventricolo destro (ARVC), può interessare sia il ventricolo destro che quello sinistro o il LV in isolamento (ALVC) e provocare un tipo di cardiomiopatia dilatativa (DCM) con una propensione all'aritmia (aDCM). Rapporti recenti di aDCM con una distribuzione familiare suggeriscono che si tratta di AVC non diagnosticato, che riflette l'eterogeneità e la comprensione limitata. L'AVC è considerata una malattia del desmosoma (proteine ​​di adesione cellulare) e ciò ha portato all'identificazione di mutazioni desmosomiali (plakoglobina, placofilina-2, desmoplachina, desmogleina-2 e desmocollina), per lo più ereditate con modalità autosomica dominante a penetranza incompleta e espressività variabile. Sono stati scoperti anche geni non desmosomiali (desmina, titina, RYR2, fattore di crescita trasformante -3, proteina transmembrana 43 e fosfolambano). Insieme, questi rappresentano solo il 50-60% delle mutazioni note correlate ad AVc, mentre il resto è geneticamente indeterminato. Inoltre, esistono anche mutazioni multiple all'interno delle famiglie e all'interno degli individui che aggravano ulteriormente la complessità dell'AVC. La variabilità inter e intra-familiare è inspiegabile con le attuali conoscenze e suggerisce fattori epigenetici e ambientali che contribuiscono al fenotipo. L'espressione della malattia è molto variabile anche tra i membri della stessa famiglia con la stessa mutazione, rendendo difficile il rilevamento clinico e lo screening a cascata. Infine, prevedere quali pazienti sono a rischio di SCD che hanno AVC o possono avere AVC è difficile e potenzialmente letale. Poiché la SCD può essere la prima manifestazione letale e tragica della malattia, l'ottimizzazione delle strategie di screening è di fondamentale importanza. Gli obiettivi a lungo termine di questo programma sono sfruttare la nostra coorte ben fenotipizzata di pazienti con AVC presso la Mayo Clinic e il Papworth Hospital, Università di Cambridge, iscrivere altri e scoprire nuove varianti patogene, correlare il genotipo con il fenotipo e sviluppare uno screening robusto strumenti per la diagnosi di AVC e la prevenzione della SCD.

Ipotesi generale: che l'insorgenza di AVC possa essere prevista in modo affidabile e accurato nei parenti di primo grado dei casi indice utilizzando dati genetici, elettrocardiografici (ECG) e di imaging.

Obiettivo n. 1: Identificare nuovi geni candidati e varianti associate all'AVC (compresi i casi che coinvolgono i tipi di cardiomiopatia destra, sinistra e dilatativa). Questo obiettivo sarà raggiunto utilizzando l'approccio di "triangolazione familiare genomica" del sequenziamento di nuova generazione di terzetti probandi-membri della famiglia e un innovativo approccio bioinformatico, statistico e basato sulla biologia dei sistemi.

Obiettivo n. 2: correlare il genotipo con il fenotipo nei casi confermati di AVC seguiti longitudinalmente utilizzando dati clinici, ECG e di imaging a 2a. prevedere l'insorgenza della malattia; 2b. prevedere la progressione della malattia; e 2c. prevedere la probabilità di aritmia (fibrillazione ventricolare, sopraventricolare e atriale).

Obiettivo n. 3: combinare i registri della Mayo Clinic, Rochester, USA e del Papworth Hospital, University of Cambridge, UK, per studiare i dati longitudinali e correlare il genotipo con il fenotipo.

Obiettivo n. 4: Caratterizzare i cambiamenti desmosomiali nelle cellule della mucosa buccale con genotipo e convalidare con biopsie endomiocardiche gold standard.

Approvazione del progetto:

Questo studio è approvato dalla Mayo Clinic IRB e dal Papworth Hospital NHS Foundation Trust per la raccolta dei dati esistenti per sviluppare il registro.

Nuove direttive per il progetto richiederanno l'appropriata approvazione da parte dell'IRB di ciascun sito a tempo debito.

Strategia di reclutamento:

I pazienti che sono già stati visitati presso i siti della Mayo Clinic Rochester e del Papworth Hospital saranno arruolati, a condizione che l'autorizzazione alla ricerca sia attiva. Una rinuncia HIPPA è stata approvata poiché il registro raccoglie i dati esistenti. La politica standard della Mayo Clinic è di informare i pazienti che i dati clinici possono essere utilizzati per scopi di ricerca e ai pazienti viene chiesto di rifiutare specificamente l'autorizzazione alla ricerca se desiderano rinunciare. Un sistema simile è in atto al Papworth Hospital.

Per scopi specifici che richiedono sangue o altri campioni biologici per la biobanca, verrà utilizzato un IRB separato e ciò richiede un modulo di consenso firmato.

I dati di riferimento includono ma non sono limitati a quanto segue, alla presentazione dell'indice o alla visita di screening per i parenti di primo grado:

• Dati demografici di base
• Storia clinica
• I risultati dell'esame includono caratteristiche indicative di sindromi cardio-cutanee, ecc.
• Storia familiare di almeno 3 generazioni. Verrà utilizzato uno strumento online per generare un pedigree (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Dati ECG seriali (protocolli a 12 derivazioni, media del segnale e Brugada)
• Dati di monitoraggio ECG continuo (Holter, Holter esteso, registratori di eventi, registratori di loop impiantabili ecc.)
• Dati di imaging (ecocardiografia, risonanza magnetica cardiaca, TC cardiaca)
• Test da sforzo cardiopolmonare o test da sforzo
• Questionari sulla capacità di esercizio, attività della vita quotidiana (questi saranno approvati dall'IRB se autocompilati dai pazienti)
• Dati di cateterismo cardiaco
• Dati di genotipizzazione esistenti (compresi i metodi utilizzati)
• Ove disponibili, dati sulla biopsia endomiocardica

Per le visite di follow-up clinico e di screening dei parenti di primo grado, oltre a quelle di cui sopra, verranno raccolti:

• Dati dei dispositivi elettronici impiantabili cardiaci
• Studi di elettrofisiologia cardiaca e dove l'ablazione con catetere è stata effettuata, questo verrà registrato

Biobanca per la genotipizzazione e la scoperta di nuove varianti:

Le attuali linee guida raccomandano test genetici per casi indice e consanguinei. Laddove questo viene eseguito e disponibile, questo verrà raccolto.

I probandi e i loro parenti di sangue saranno invitati a partecipare a questa componente facoltativa dello studio. Sangue, saliva e raschiati buccali saranno raccolti da probandi e consanguinei, per identificare le attuali varianti patogene associate all'AVC e per scoprire nuove varianti.

Biobanca per la scoperta di nuovi biomarcatori:

Il sangue verrà conservato al basale e alle visite successive per testare i biomarcatori ematici noti della progressione della malattia (come troponine cardiache ad alta sensibilità, peptidi natriuretici, CRP ad alta sensibilità e citochine). Il sangue sarà anche immagazzinato per 'omiche ad alto rendimento (trascrittomica, metabolomica e proteomica) per identificare nuovi biomarcatori che riflettano la progressione della malattia, la prognosi e contribuiscano in modo cruciale a illuminare nuovi percorsi biologici.

Valutazione clinica annuale:

La maggior parte dei pazienti con AVC viene seguita annualmente o più frequentemente a seconda dei sintomi. Ad ogni follow-up viene solitamente eseguito un ECG e/o Holter. Gli investigatori assicureranno che ogni sito lo esegua in modo coerente. I dati generati verranno utilizzati per il registro. Inoltre, gli investigatori possono contattare i pazienti per telefono per valutare i sintomi (dopo l'approvazione dell'IRB).

Follow-up ogni 3 anni:

Le linee guida cliniche per lo screening dei parenti di primo grado raccomandano il follow-up ogni 3 anni circa, in quanto l'espressione del fenotipo può essere ritardata (ad eccezione dei casi familiari in cui è stata identificata una variante patogena e il consanguineo è negativo). Pertanto, questo periodo di tempo è stato scelto per le successive visite di follow-up, in cui i pazienti saranno rivalutati in base ai criteri della Task Force 2010 per l'evidenza di AVC. Questa visita di follow-up includerà:

• Storia clinica
• Visita medica
• ECG (12 derivazioni e media del segnale)
• Monitoraggio Holter
• Ripetere la risonanza magnetica cardiaca
• Test da sforzo (CPET o tapis roulant)

Il nostro obiettivo è continuare questo registro a tempo indeterminato, al fine di acquisire tassi di eventi adeguati per una modellazione valida e accurata per prevedere la progressione della malattia.

Raccolta e gestione dei dati:

Gli investigatori utilizzeranno lo strumento REDCap (Research Electronic Data Capture) per il completamento dei moduli di segnalazione dei casi durante l'arruolamento e le visite di follow-up (collegamento a un sito Web dimostrativo https://projectredcap.org). I server hanno sede internamente presso la Mayo Clinic, con accesso fornito solo al personale dello studio approvato. Nessuna informazione di identificazione personale verrà raccolta online. Tutti i casi avranno un ID studio univoco, con la chiave per collegare ciascun ID soggetto ai dati identificabili del paziente situati in ciascun sito e disponibili solo per i PI e il personale di ricerca senior.

I dati memorizzati sono considerati riservati e non saranno divulgati a terze parti, ad eccezione degli operatori sanitari clinici dei partecipanti responsabili del benessere del paziente.