Mayo AVC Registry og Biobank

Pludselig hjertestop (SCA) tegner sig for over 360.000 dødsfald i USA og 400.000 i Europa om året, herunder tusinder under 40 år, der dør uventet og uden varsel. Mens størstedelen af ​​SCA'er udløses af hjerteanfald, har det hos dem under 40 år en tendens til at skyldes genetisk hjertesygdom, som, hvis den identificeres tidligt, kan redde andre familiemedlemmers liv. Epidemiologiske og post-mortem undersøgelser har vist arytmogen ventrikulær kardiomyopati (AVC) som en førende årsag til SCA, ansvarlig for op til 25 % af dødsfaldene i denne aldersgruppe.

AVC er en meget klinisk og genetisk heterogen tilstand, som resulterer i fibrofedt erstatning af myokardium, hvilket kan føre til ventrikulær dysfunktion, hjertesvigt, elektriske rytmeforstyrrelser og SCD. Selvom AVC overvejende påvirker højre ventrikel (ARVC), kan det påvirke både højre og venstre ventrikel eller LV i isolation (ALVC) og resultere i en type dilateret kardiomyopati (DCM) med tilbøjelighed til arytmi (aDCM). Nylige rapporter om aDCM med en familiær fordeling tyder på, at dette er udiagnosticeret AVC, hvilket afspejler heterogenitet og begrænset forståelse. AVC betragtes som en sygdom i desmosomet (celleadhæsionsproteiner), og dette har ført til identifikation af desmosomale mutationer (plakoglobin, plakophilin-2, desmoplakin, desmoglein-2 og desmocollin), for det meste nedarvet på en autosomal dominant måde med ufuldstændig penetrans og variabel udtryksevne. Ikke-desmosomale gener er også blevet opdaget (desmin, titin, RYR2, transformerende vækstfaktor -3, transmembranprotein 43 og phospholamban). Tilsammen udgør disse kun 50-60% af kendte AVc-relaterede mutationer, mens resten er genetisk ubestemte. Derudover eksisterer flere mutationer også inden for familier og inden for individer, hvilket yderligere forværrer kompleksiteten af ​​AVC. Inter- og intra-familiær variabilitet er uforklarlig med den nuværende viden og antyder epigenetiske og miljømæssige faktorer, der bidrager til fænotype. Sygdomsekspression er meget variabel selv blandt medlemmer af samme familie med samme mutation, hvilket gør klinisk påvisning og kaskadescreening til en udfordring. Endelig er det vanskeligt og potentielt dødeligt at forudsige, hvilke patienter der er i risiko for SCD, som har AVC eller kan have AVC. Da SCD kan være den første dødelige og tragiske manifestation af sygdommen, er optimering af screeningsstrategier af afgørende betydning. De langsigtede mål for dette program er at udnytte vores velfænotypede kohorte af patienter med AVC på Mayo Clinic og Papworth Hospital, University of Cambridge, , tilmelde andre og at opdage nye patogene varianter, korrelere genotype med fænotype og udvikle robust screening værktøjer til diagnosticering af AVC og forebyggelse af SCD.

Overordnet hypotese: at starten af ​​AVC kan forudsiges pålideligt og nøjagtigt i førstegradsslægtninge til indekstilfælde ved hjælp af genetiske, elektrokardiografiske (EKG) og billeddannelsesdata.

Mål #1: Identificer nye kandidatgener og varianter forbundet med AVC (inklusive tilfælde, der involverer højre, venstre og dilateret kardiomyopatityper). Dette mål vil blive opnået ved hjælp af næste generations sekvensering af probands-familiemedlemstrioer "genomisk familiær triangulation" tilgang og en innovativ bioinformatik, statistisk og systembaseret biologi tilgang.

Mål #2: Korreler genotype med fænotype i bekræftede tilfælde af AVC fulgt på langs ved hjælp af kliniske, EKG- og billeddannelsesdata til 2a. forudsige sygdomsdebut; 2b. forudsige sygdomsprogression; og 2c. forudsige sandsynligheden for arytmi (ventrikulær, supraventrikulær og atrieflimren).

Mål #3: Kombiner registre fra Mayo Clinic, Rochester, USA og Papworth Hospital, University of Cambridge, UK, for at studere longitudinelle data og korrelere genotype med fænotype.

Mål #4: Karakteriser desmosomale ændringer i bukkale slimhindeceller med genotype og valider med endomyokardiebiopsier af guldstandard.

Projektgodkendelse:

Denne undersøgelse er godkendt af Mayo Clinic IRB og Papworth Hospital NHS Foundation Trust til sammenstilling af eksisterende data for at udvikle registret.

Nye anvisninger for projektet vil søge passende godkendelse af IRB for hvert sted med tiden.

Rekrutteringsstrategi:

Patienter, der allerede ses på Mayo Clinic Rochester og Papworth Hospitals steder, vil blive tilmeldt, forudsat at forskningsautorisation er aktiv. En HIPPA dispensation er blevet godkendt, da registreringsdatabasen samler eksisterende data. Standard Mayo Clinic-politik er at informere patienter om, at kliniske data kan bruges til forskningsformål, og patienter bliver bedt om specifikt at afvise forskningstilladelse, hvis de ønsker at fravælge. Et lignende system er på plads på Papworth Hospital.

Til specifikke formål, som kræver blod eller andre bioprøver til biobanken, vil en separat IRB blive brugt, og dette kræver en underskrevet samtykkeerklæring.

Basisdata inkluderer, men er ikke begrænset til, følgende ved indekspræsentation eller screeningsbesøg for førstegradsslægtninge:

• Baseline demografi
• Klinisk historie
• Undersøgelsesresultater, herunder træk, der tyder på kardiokutane syndromer osv.
• Familiehistorie på mindst 3 generationer. Et onlineværktøj vil blive brugt til at generere en stamtavle (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Serielle EKG-data (12-afledninger, signalgennemsnits- og Brugada-protokoller)
• Kontinuerlig EKG-overvågningsdata (Holter, udvidet Holter, hændelsesoptagere, implanterbare loop-optagere osv.)
• Billeddata (ekkokardiografi, hjerte-MR, hjerte-CT)
• Kardiopulmonal træningstest eller træningsstresstest
• Spørgeskemaer om træningskapacitet, daglige aktiviteter (disse vil blive godkendt af IRB, hvis de udfyldes selv af patienterne)
• Hjertekateteriseringsdata
• Eksisterende genotypedata (inklusive anvendte metoder)
• Hvor det er tilgængeligt, endomyokardiebiopsidata

Til kliniske opfølgningsbesøg og screeningsopfølgning af førstegrads-pårørende, udover ovenstående test, vil følgende blive indsamlet:

• Hjerteimplanterbare elektroniske enheder data
• Hjerteelektrofysiologiske undersøgelser, og hvor kateterablation leveres, vil dette blive registreret

Biobank for genotypebestemmelse og opdagelse af nye varianter:

Nuværende retningslinjer anbefaler genetisk testning for indekstilfælde og blodslægtninge. Hvor dette er udført og tilgængeligt, vil dette blive indsamlet.

Probands og deres blod-slægtninge vil blive inviteret til at deltage i denne valgfri komponent af undersøgelsen. Blod, spyt og mundafskrabninger vil blive indsamlet fra probander og blodslægtninge for at identificere aktuelle patogene varianter forbundet med AVC og for at opdage nye varianter.

Biobank for ny biomarkøropdagelse:

Blod vil blive opbevaret ved baseline og efterfølgende besøg for at teste for kendte blod-biomarkører for sygdomsprogression (såsom højfølsomme hjertetroponiner, natriuretiske peptider, højfølsomt CRP og cytokiner). Blod vil også blive lagret til højgennemløbs-omics (transkriptomics, metabolomics og proteomics) for at identificere nye biomarkører, som afspejler sygdomsprogression, prognosticering og afgørende hjælper med at belyse nye biologiske veje.

Årlig klinisk vurdering:

De fleste patienter med AVC følges op årligt eller oftere afhængig af symptomer. Ved hver opfølgning udføres normalt et EKG og/eller Holter. Efterforskerne vil sikre, at hvert websted udfører dette konsekvent. Data genereret vil blive brugt til registreringsdatabasen. Derudover kan efterforskere kontakte patienter telefonisk for at vurdere symptomer (efter IRB-godkendelse).

Opfølgning med hvert 3-års interval:

Kliniske retningslinjer for screening af 1. grads pårørende anbefaler opfølgning cirka hvert 3. år, da fænotypeekspression kan være forsinket (med undtagelse af familiære tilfælde, hvor en patogen variant er identificeret, og den blodrelaterede er negativ). Denne tidsperiode er således valgt til efterfølgende opfølgningsbesøg, hvor patienterne vil blive revurderet af 2010 Task Force Criteria for bevis for AVC. Dette opfølgende besøg vil omfatte:

• Klinisk historie
• Undersøgelse
• EKG (12-afledninger og signalgennemsnit)
• Holter overvågning
• Gentag hjerte-MR
• Træningstest (CPET eller løbebånd)

Det er vores mål at fortsætte dette register på ubestemt tid for at fange passende hændelsesrater til valid og nøjagtig modellering til at forudsige sygdomsprogression.

Dataindsamling og -styring:

Efterforskerne vil bruge REDCap-værktøjet (Research Electronic Data Capture) til at udfylde case-rapportformularer ved tilmelding og opfølgningsbesøg (link til et demonstrationswebsted https://projectredcap.org). Serverne er internt baseret på Mayo Clinic, med adgang kun givet til godkendt undersøgelsespersonale. Ingen personlige identificerbare oplysninger vil blive indsamlet online. Alle sager vil have et unikt undersøgelses-id med nøglen til at linke hvert emne-id til patientidentificerbare data placeret på hvert sted og kun tilgængeligt for PI'erne og senior forskningspersonale.

De lagrede data betragtes som fortrolige og vil ikke blive videregivet til nogen tredjepart, med undtagelse af deltagernes kliniske sundhedsudbydere, der er ansvarlige for patientens velfærd.