Rejestr Mayo AVC i Biobank

Nagłe zatrzymanie krążenia (NZK) jest przyczyną ponad 360 000 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych i 400 000 w Europie, w tym tysiące osób w wieku poniżej 40 lat, które umierają niespodziewanie i bez ostrzeżenia. Podczas gdy większość NZK jest wywoływana przez zawał serca, u osób w wieku poniżej 40 lat jest to zwykle spowodowane genetyczną chorobą serca, która, jeśli zostanie wcześnie wykryta, może uratować życie innych członków rodziny. Badania epidemiologiczne i pośmiertne wykazały, że arytmogenna kardiomiopatia komorowa (AVC) jest główną przyczyną NZK, odpowiadającą nawet za 25% zgonów w tej grupie wiekowej.

AVC jest wysoce niejednorodnym klinicznie i genetycznie schorzeniem, w wyniku którego dochodzi do wymiany włóknisto-tłuszczowej mięśnia sercowego, co może prowadzić do dysfunkcji komór, niewydolności serca, zaburzeń rytmu elektrycznego i SCD. Chociaż AVC wpływa głównie na prawą komorę (ARVC), może wpływać zarówno na prawą, jak i lewą komorę lub izolowaną LV (ALVC) i powodować rodzaj kardiomiopatii rozstrzeniowej (DCM) ze skłonnością do arytmii (aDCM). Ostatnie doniesienia o aDCM z dystrybucją rodzinną sugerują, że jest to niezdiagnozowana AVC, odzwierciedlająca heterogeniczność i ograniczone zrozumienie. AVC jest uważana za chorobę desmosomu (białek adhezyjnych komórek), co doprowadziło do identyfikacji mutacji desmosomalnych (plakoglobiny, plakofiliny-2, desmoplakiny, desmogleiny-2 i desmokoliny), dziedziczonych głównie w sposób autosomalny dominujący z niepełną penetracją i zmienna ekspresja. Odkryto również geny niedesmosomalne (desmina, tytyna, RYR2, transformujący czynnik wzrostu -3, białko transbłonowe 43 i fosfolamban). Razem stanowią one tylko 50-60% znanych mutacji związanych z AVc, a pozostała część jest genetycznie nieokreślona. Ponadto w rodzinach i jednostkach istnieje również wiele mutacji, co dodatkowo komplikuje złożoność AVC. Zmienność międzyrodzinna i wewnątrzrodzinna jest niewytłumaczalna przy obecnej wiedzy i sugeruje czynniki epigenetyczne i środowiskowe przyczyniające się do fenotypu. Ekspresja choroby jest bardzo zmienna, nawet wśród członków tej samej rodziny z tą samą mutacją, co sprawia, że ​​wykrywanie kliniczne i kaskadowe badania przesiewowe stanowią wyzwanie. Wreszcie, przewidywanie, którzy pacjenci są narażeni na ryzyko SCD, którzy mają AVC lub mogą mieć AVC, jest trudne i potencjalnie śmiertelne. Ponieważ SCD może być pierwszą śmiertelną i tragiczną manifestacją choroby, optymalizacja strategii badań przesiewowych ma ogromne znaczenie. Długoterminowe cele tego programu to wykorzystanie naszej dobrze fenotypowanej kohorty pacjentów z AVC w Mayo Clinic i Papworth Hospital, University of Cambridge, zapisanie innych i odkrycie nowych wariantów patogennych, skorelowanie genotypu z fenotypem i opracowanie solidnych badań przesiewowych narzędzia do diagnozy AVC i zapobiegania SCD.

Ogólna hipoteza: początek AVC można wiarygodnie i dokładnie przewidzieć u krewnych pierwszego stopnia przypadków indeksowych za pomocą danych genetycznych, elektrokardiograficznych (EKG) i obrazowych.

Cel nr 1: Zidentyfikować nowe kandydujące geny i warianty związane z AVC (w tym przypadki obejmujące prawą, lewą i kardiomiopatię rozstrzeniową). Cel ten zostanie osiągnięty przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji trio probantów-członków rodziny „genomowej triangulacji rodzinnej” oraz innowacyjnego podejścia bioinformatycznego, statystycznego i biologicznego opartego na systemach.

Cel nr 2: Korelacja genotypu z fenotypem w potwierdzonych przypadkach AVC obserwowanych podłużnie przy użyciu danych klinicznych, EKG i obrazowania do 2a. przewidzieć początek choroby; 2b. przewidzieć postęp choroby; i 2c. przewidzieć prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii (migotanie komór, nadkomorowe i przedsionków).

Cel nr 3: Połącz rejestry z Mayo Clinic, Rochester, USA i Papworth Hospital, University of Cambridge, Wielka Brytania, aby zbadać dane podłużne i skorelować genotyp z fenotypem.

Cel nr 4: Scharakteryzowanie zmian desmosomalnych w komórkach błony śluzowej policzka za pomocą genotypu i walidacja za pomocą biopsji endomiokardialnej o złotym standardzie.

Zatwierdzenie projektu:

Badanie to zostało zatwierdzone przez Mayo Clinic IRB i Papworth Hospital NHS Foundation Trust w celu zestawienia istniejących danych w celu opracowania rejestru.

Nowe kierunki dla projektu będą wymagać odpowiedniego zatwierdzenia przez IRB każdej lokalizacji w odpowiednim czasie.

Strategia rekrutacji:

Pacjenci, którzy są już przyjmowani w placówkach Mayo Clinic Rochester i Papworth Hospital, zostaną włączeni pod warunkiem, że autoryzacja badań jest aktywna. Zrzeczenie się HIPPA zostało zatwierdzone, ponieważ rejestr zestawia istniejące dane. Standardowa polityka Mayo Clinic polega na informowaniu pacjentów, że dane kliniczne mogą być wykorzystywane do celów badawczych, a pacjenci proszeni są o odrzucenie zgody na badania, jeśli chcą zrezygnować. Podobny system funkcjonuje w szpitalu Papworth.

Do określonych celów, które wymagają krwi lub innych biopróbek do biobanku, zostanie wykorzystany oddzielny IRB, a to wymaga podpisanego formularza zgody.

Dane wyjściowe obejmują między innymi następujące informacje podczas prezentacji indeksu lub wizyty przesiewowej krewnych pierwszego stopnia:

• Podstawowe dane demograficzne
• Historia kliniczna
• Wyniki badania, w tym cechy sugerujące zespoły sercowo-skórne itp.
• Historia rodziny od co najmniej 3 pokoleń. Do wygenerowania rodowodu zostanie wykorzystane narzędzie online (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Szeregowe dane EKG (12 odprowadzeń, uśredniony sygnał i protokoły Brugada)
• Ciągłe dane monitorowania EKG (Holter, rozszerzony Holter, rejestratory zdarzeń, wszczepialne rejestratory pętlowe itp.)
• Dane obrazowe (echokardiografia, rezonans magnetyczny serca, tomografia komputerowa serca)
• Test wysiłkowy serca lub test wysiłkowy
• Kwestionariusze dotyczące wydolności wysiłkowej, czynności życia codziennego (zostaną one zatwierdzone przez IRB, jeśli zostaną wypełnione samodzielnie przez pacjentów)
• Dane dotyczące cewnikowania serca
• Istniejące dane dotyczące genotypowania (w tym zastosowane metody)
• Jeśli są dostępne, dane z biopsji endomiokardialnej

W przypadku wizyt kontrolnych i badań przesiewowych krewnych pierwszego stopnia, oprócz powyższego badania, zostaną zebrane następujące dane:

• Dane dotyczące urządzeń elektronicznych do implantacji serca
• Badania elektrofizjologiczne serca, a w przypadku wykonania ablacji przezcewnikowej zostanie to odnotowane

Biobank do genotypowania i odkrywania nowych wariantów:

Aktualne wytyczne zalecają testy genetyczne dla przypadków indeksowych i krewnych. Tam, gdzie jest to wykonywane i dostępne, zostanie to zebrane.

Probandy i ich krewni zostaną zaproszeni do udziału w tym opcjonalnym elemencie badania. Krew, ślina i zeskrobiny z policzków będą pobierane od probantów i krewnych, aby zidentyfikować aktualne patogenne warianty związane z AVC i odkryć nowe warianty.

Biobank do odkrywania nowych biomarkerów:

Krew będzie przechowywana na początku badania i podczas kolejnych wizyt w celu zbadania znanych biomarkerów progresji choroby (takich jak czułe troponiny sercowe, peptydy natriuretyczne, CRP i cytokiny o wysokiej czułości). Krew będzie również przechowywana na potrzeby wysokowydajnej „omiki” (transkryptomika, metabolomika i proteomika) w celu zidentyfikowania nowych biomarkerów, które odzwierciedlają postęp choroby, prognozy i, co najważniejsze, pomagają naświetlić nowe szlaki biologiczne.

Roczna ocena kliniczna:

Większość pacjentów z AVC jest kontrolowana co roku lub częściej, w zależności od objawów. Podczas każdej wizyty kontrolnej zwykle wykonuje się EKG i/lub Holter. Badacze zapewnią, że każda strona będzie to konsekwentnie wykonywać. Wygenerowane dane zostaną wykorzystane w rejestrze. Ponadto badacze mogą kontaktować się z pacjentami telefonicznie w celu oceny objawów (po uzyskaniu zgody IRB).

Kontrola co 3 lata:

Wytyczne kliniczne dotyczące badań przesiewowych krewnych pierwszego stopnia zalecają kontrolę co około 3 lata, ponieważ ekspresja fenotypu może być opóźniona (z wyjątkiem przypadków rodzinnych, w których zidentyfikowano wariant patogenny, a krewny jest ujemny). W związku z tym ten okres czasu został wybrany na kolejne wizyty kontrolne, podczas których pacjenci będą ponownie oceniani do 2010 r. Kryteria grupy zadaniowej w celu wykrycia AVC. Ta wizyta kontrolna obejmie:

• Historia kliniczna
• Badanie
• EKG (12 odprowadzeń i uśredniony sygnał)
• Monitorowanie metodą Holtera
• Powtórz MRI serca
• Test wysiłkowy (CPET lub bieżnia)

Naszym celem jest kontynuowanie tego rejestru w nieskończoność, aby uchwycić odpowiednie wskaźniki zdarzeń dla prawidłowego i dokładnego modelowania w celu przewidywania postępu choroby.

Gromadzenie i zarządzanie danymi:

Badacze będą korzystać z narzędzia REDCap (Research Electronic Data Capture) do wypełniania formularzy opisów przypadków podczas rejestracji i wizyt kontrolnych (link do demonstracyjnej strony internetowej https://projectredcap.org). Serwery znajdują się na miejscu w Mayo Clinic, a dostęp jest zapewniony tylko zatwierdzonemu personelowi badawczemu. Żadne dane osobowe nie będą gromadzone online. Wszystkie przypadki będą miały unikalny identyfikator badania, z kluczem do powiązania każdego identyfikatora podmiotu z danymi identyfikującymi pacjenta znajdującymi się w każdym ośrodku i dostępnymi tylko dla PI i wyższego personelu badawczego.

Przechowywane dane są traktowane jako poufne i nie będą ujawniane żadnym osobom trzecim, z wyjątkiem uczestników klinicznych świadczeniodawców opieki zdrowotnej odpowiedzialnych za dobro pacjenta.