Registro e Biobanco Mayo AVC

A parada cardíaca súbita (SCA) é responsável por mais de 360.000 mortes nos EUA e 400.000 na Europa por ano, incluindo milhares com menos de 40 anos que morrem inesperadamente e sem aviso prévio. Enquanto a maioria das SCAs são desencadeadas por ataques cardíacos, em pessoas com menos de 40 anos isso tende a ser devido a doenças cardíacas genéticas, que se identificadas precocemente podem salvar vidas de outros membros da família. Estudos epidemiológicos e post-mortem têm mostrado a cardiomiopatia ventricular arritmogênica (AVC) como uma das principais causas de SCA, responsável por até 25% das mortes nessa faixa etária.

O AVC é uma condição altamente heterogênea clínica e geneticamente, que resulta na substituição fibrogordurosa do miocárdio, podendo levar à disfunção ventricular, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo elétrico e MSC. Embora o AVC afete predominantemente o ventrículo direito (CAVD), ele pode afetar tanto o ventrículo direito quanto o esquerdo, ou o VE isoladamente (ALVC) e resultar em um tipo de cardiomiopatia dilatada (CMD) com propensão a arritmias (aDCM). Relatos recentes de aDCM com distribuição familiar sugerem que se trata de AVC não diagnosticado, refletindo heterogeneidade e compreensão limitada. O AVC é considerado uma doença do desmossoma (proteínas de adesão celular) e isso tem levado à identificação de mutações desmossômicas (placoglobina, placofilina-2, desmoplaquina, desmogleína-2 e desmocolina), herdadas principalmente de forma autossômica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável. Genes não desmossômicos também foram descobertos (desmina, titina, RYR2, fator transformador de crescimento -3, proteína transmembrana 43 e fosfolambam). Juntos, eles representam apenas 50-60% das mutações conhecidas relacionadas ao AVc, sendo o restante geneticamente indeterminado. Além disso, múltiplas mutações também existem dentro das famílias e dentro dos indivíduos, agravando ainda mais a complexidade do AVC. A variabilidade inter e intra-familiar é inexplicável com o conhecimento atual e sugere fatores epigenéticos e ambientais que contribuem para o fenótipo. A expressão da doença é altamente variável, mesmo entre membros da mesma família com a mesma mutação, tornando a detecção clínica e a triagem em cascata um desafio. Finalmente, prever quais pacientes estão em risco de MSC que têm AVC ou podem ter AVC é difícil e potencialmente letal. Como a MSC pode ser a primeira manifestação letal e trágica da doença, otimizar as estratégias de triagem é de suma importância. Os objetivos de longo prazo deste programa são alavancar nossa coorte bem fenotipada de pacientes com AVC na Mayo Clinic e Papworth Hospital, University of Cambridge, , inscrever outros e descobrir novas variantes patogênicas, correlacionar genótipo com fenótipo e desenvolver triagem robusta ferramentas para o diagnóstico de AVC e prevenção de MSC.

Hipótese geral: que o aparecimento de AVC pode ser previsto de forma confiável e precisa em parentes de primeiro grau de casos índices usando dados genéticos, eletrocardiográficos (ECG) e de imagem.

Objetivo #1: Identificar novos genes candidatos e variantes associadas ao AVC (incluindo casos envolvendo os tipos de cardiomiopatia direita, esquerda e dilatada). Este objetivo será alcançado usando o sequenciamento de próxima geração de trios probandos-membros da família "triangulação familiar genômica" e uma abordagem inovadora de bioinformática, estatística e biologia baseada em sistemas.

Objetivo #2: Correlacionar genótipo com fenótipo em casos confirmados de AVC acompanhados longitudinalmente usando dados clínicos, de ECG e de imagem para 2a. prever o início da doença; 2b. prever a progressão da doença; e 2c. prever a probabilidade de arritmia (fibrilação ventricular, supraventricular e atrial).

Objetivo #3: Combinar registros da Mayo Clinic, Rochester, EUA e Papworth Hospital, University of Cambridge, Reino Unido, para estudar dados longitudinais e correlacionar genótipo com fenótipo.

Objetivo #4: Caracterizar alterações desmossômicas em células da mucosa bucal com genótipo e validar com biópsias endomiocárdicas padrão-ouro.

Aprovação do projeto:

Este estudo foi aprovado pelo Mayo Clinic IRB e pelo Papworth Hospital NHS Foundation Trust para coleta de dados existentes para desenvolver o registro.

Novos rumos para o projeto buscarão a devida aprovação do IRB de cada local no devido tempo.

Estratégia de recrutamento:

Os pacientes que já são atendidos nos locais da Mayo Clinic Rochester e do Papworth Hospital serão inscritos, desde que a autorização de pesquisa esteja ativa. Uma renúncia HIPPA foi aprovada conforme o registro coleta os dados existentes. A política padrão da Mayo Clinic é informar aos pacientes que os dados clínicos podem ser utilizados para fins de pesquisa, e os pacientes são solicitados a recusar especificamente a autorização de pesquisa se desejarem desistir. Um sistema semelhante está em vigor no Hospital Papworth.

Para objetivos específicos que requerem sangue ou outras amostras biológicas para o biobanco, será utilizado um IRB separado e isso requer um formulário de consentimento assinado.

Os dados da linha de base incluem, mas não estão limitados ao seguinte, na apresentação do índice ou visita de triagem para parentes de primeiro grau:

• Dados demográficos de referência
• História clínica
• Achados do exame, incluindo características sugestivas de síndromes cardiocutâneas, etc.
• História familiar de pelo menos 3 gerações. Uma ferramenta online será utilizada para gerar um pedigree (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Dados seriais de ECG (protocolos de 12 derivações, média de sinal e Brugada)
• Dados de monitoramento contínuo de ECG (Holter, Holter estendido, registradores de eventos, registradores de loop implantáveis, etc.)
• Dados de imagem (ecocardiografia, ressonância magnética cardíaca, tomografia computadorizada cardíaca)
• Teste de exercício cardiopulmonar ou teste de esforço
• Questionários sobre capacidade de exercício, atividades da vida diária (estes serão aprovados pelo IRB se autopreenchidos pelos pacientes)
• Dados de cateterismo cardíaco
• Dados de genotipagem existentes (incluindo métodos usados)
• Quando disponível, dados de biópsia endomiocárdica

Para consultas de acompanhamento clínico e acompanhamento de triagem de parentes de primeiro grau, além dos exames acima, serão coletados:

• Dados de dispositivos eletrônicos implantáveis ​​cardíacos
• Estudos de eletrofisiologia cardíaca e onde a ablação por cateter foi realizada, isso será registrado

Biobanco para genotipagem e descoberta de novas variantes:

As diretrizes atuais recomendam testes genéticos para casos índices e parentes de sangue. Onde isso for realizado e estiver disponível, isso será coletado.

Os probandos e seus parentes consangüíneos serão convidados a participar deste componente opcional do estudo. Sangue, saliva e raspados bucais serão coletados de probandos e parentes de sangue, para identificar variantes patogênicas atuais associadas ao AVC e descobrir novas variantes.

Biobanco para a descoberta de novos biomarcadores:

O sangue será armazenado na linha de base e nas visitas subsequentes para testar biomarcadores sanguíneos conhecidos da progressão da doença (como troponinas cardíacas de alta sensibilidade, peptídeos natriuréticos, PCR de alta sensibilidade e citocinas). O sangue também será armazenado para ômicas de alto rendimento (transcriptômica, metabolômica e proteômica) para identificar novos biomarcadores que refletem a progressão da doença, o prognóstico e ajudam crucialmente a iluminar novos caminhos biológicos.

Avaliação Clínica Anual:

A maioria dos pacientes com AVC é acompanhada anualmente ou mais frequentemente dependente dos sintomas. Em cada seguimento, geralmente é realizado um ECG e/ou Holter. Os investigadores garantirão que cada local execute isso de forma consistente. Os dados gerados serão usados ​​para o registro. Além disso, os investigadores podem entrar em contato com os pacientes por telefone para avaliar os sintomas (após a aprovação do IRB).

Acompanhamento a cada intervalo de 3 anos:

As diretrizes clínicas para triagem de parentes de primeiro grau recomendam o acompanhamento aproximadamente a cada 3 anos, pois a expressão do fenótipo pode ser retardada (com exceção dos casos familiares em que uma variante patogênica foi identificada e o parente sanguíneo é negativo). Assim, este período de tempo foi escolhido para consultas de acompanhamento subsequentes, onde os pacientes serão reavaliados pelos Critérios da Força-Tarefa de 2010 para evidências de AVC. Esta visita de acompanhamento incluirá:

• História clínica
• Exame
• ECG (12 derivações e sinal médio)
• monitoramento Holter
• Repetir ressonância magnética cardíaca
• Teste de esforço (CPET ou esteira)

É nosso objetivo continuar esse registro indefinidamente, a fim de capturar taxas de eventos adequadas para modelagem válida e precisa para prever a progressão da doença.

Compilação e gerenciamento de dados:

Os investigadores usarão a ferramenta REDCap (Research Electronic Data Capture) para preencher os formulários de relato de caso na inscrição e visitas de acompanhamento (link para um site de demonstração https://projectredcap.org). Os servidores são baseados internamente na Clínica Mayo, com acesso fornecido apenas para pessoal de estudo aprovado. Nenhuma informação pessoal identificável será coletada online. Todos os casos terão um ID de estudo exclusivo, com a chave para vincular cada ID do sujeito aos dados identificáveis ​​do paciente localizados em cada local e disponível apenas para os PIs e pessoal de pesquisa sênior.

Os dados armazenados são considerados confidenciais e não serão divulgados a terceiros, com exceção dos prestadores de cuidados de saúde clínicos participantes responsáveis ​​pelo bem-estar do paciente.