Registro y Biobanco AVC de Mayo

El paro cardíaco súbito (SCA) representa más de 360 ​​000 muertes en los EE. UU. y 400 000 en Europa por año, incluidos miles de personas menores de 40 años que mueren inesperadamente y sin previo aviso. Si bien la mayoría de las SCA se desencadenan por ataques cardíacos, en los menores de 40 años esto tiende a deberse a una enfermedad cardíaca genética, que si se identifica a tiempo puede salvar la vida de otros miembros de la familia. Los estudios epidemiológicos y post-mortem han demostrado que la miocardiopatía ventricular arritmogénica (AVC) es la principal causa de SCA, responsable de hasta el 25% de las muertes en este grupo de edad.

La AVC es una afección muy heterogénea desde el punto de vista clínico y genético, que da como resultado un reemplazo fibroadiposo del miocardio que puede provocar disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca, alteraciones del ritmo eléctrico y MSC. Aunque la AVC afecta predominantemente al ventrículo derecho (ARVC), puede afectar tanto al ventrículo derecho como al izquierdo, o al LV de forma aislada (ALVC) y dar como resultado un tipo de miocardiopatía dilatada (DCM) con propensión a la arritmia (aDCM). Informes recientes de aDCM con una distribución familiar sugieren que se trata de AVC no diagnosticada, lo que refleja heterogeneidad y comprensión limitada. La AVC se considera una enfermedad del desmosoma (proteínas de adhesión celular) y esto ha llevado a la identificación de mutaciones desmosómicas (placoglobina, placofilina-2, desmoplaquina, desmogleína-2 y desmocolina), en su mayoría heredadas de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable. También se han descubierto genes no desmosómicos (desmina, titina, RYR2, factor de crecimiento transformante -3, proteína transmembrana 43 y fosfolambano). Juntos, estos solo representan el 50-60% de las mutaciones relacionadas con AVc conocidas, y el resto está genéticamente indeterminado. Además, también existen múltiples mutaciones dentro de las familias y dentro de los individuos, lo que complica aún más la complejidad de AVC. La variabilidad inter e intrafamiliar es inexplicable con el conocimiento actual y sugiere factores epigenéticos y ambientales que contribuyen al fenotipo. La expresión de la enfermedad es muy variable incluso entre miembros de la misma familia con la misma mutación, lo que hace que la detección clínica y el cribado en cascada sean un desafío. Finalmente, predecir qué pacientes están en riesgo de SCD que tienen AVC o pueden tener AVC es difícil y potencialmente letal. Dado que la SCD puede ser la primera manifestación letal y trágica de la enfermedad, es de suma importancia optimizar las estrategias de detección. Los objetivos a largo plazo de este programa son aprovechar nuestra cohorte bien fenotípica de pacientes con AVC en Mayo Clinic y Papworth Hospital, University of Cambridge, , inscribir a otros y descubrir nuevas variantes patogénicas, correlacionar el genotipo con el fenotipo y desarrollar pruebas de detección sólidas. herramientas para el diagnóstico de AVC y prevención de MSC.

Hipótesis general: que la aparición de AVC se puede predecir de manera confiable y precisa en familiares de primer grado de casos índice utilizando datos genéticos, electrocardiográficos (ECG) y de imágenes.

Objetivo n.º 1: Identificar nuevos genes candidatos y variantes asociadas con AVC (incluidos los casos que involucran los tipos de miocardiopatía derecha, izquierda y dilatada). Este objetivo se logrará mediante la secuenciación de próxima generación de tríos probandos-miembros de la familia, un enfoque de "triangulación familiar genómica" y un enfoque innovador de bioinformática, estadística y biología basada en sistemas.

Objetivo #2: Correlacionar el genotipo con el fenotipo en casos confirmados de AVC seguidos longitudinalmente utilizando datos clínicos, de ECG y de imágenes hasta 2a. predecir el inicio de la enfermedad; 2b. predecir la progresión de la enfermedad; y 2c. predecir la probabilidad de arritmia (fibrilación ventricular, supraventricular y auricular).

Objetivo n.° 3: Combinar registros de la Clínica Mayo, Rochester, EE. UU. y el Hospital Papworth, Universidad de Cambridge, Reino Unido, para estudiar datos longitudinales y correlacionar el genotipo con el fenotipo.

Objetivo #4: Caracterizar los cambios desmosómicos en las células de la mucosa bucal con genotipo y validar con biopsias endomiocárdicas estándar de oro.

Aprobación del proyecto:

Este estudio está aprobado por Mayo Clinic IRB y Papworth Hospital NHS Foundation Trust para la recopilación de datos existentes para desarrollar el registro.

Las nuevas direcciones para el proyecto buscarán la aprobación adecuada del IRB de cada sitio a su debido tiempo.

Estrategia de reclutamiento:

Se inscribirá a los pacientes que ya hayan sido atendidos en los sitios de Mayo Clinic Rochester y Papworth Hospital, siempre que la autorización de investigación esté activa. Se ha aprobado una exención de HIPPA a medida que el registro coteja los datos existentes. La política estándar de Mayo Clinic es informar a los pacientes que los datos clínicos se pueden utilizar con fines de investigación, y se les pide a los pacientes que rechacen específicamente la autorización de investigación si desean optar por no participar. Existe un sistema similar en el Hospital Papworth.

Para objetivos específicos que requieran sangre u otras muestras biológicas para el biobanco, se utilizará un IRB separado y esto requiere un formulario de consentimiento firmado.

Los datos de referencia incluyen, entre otros, los siguientes, en la presentación índice o en la visita de selección para familiares de primer grado:

• Datos demográficos de referencia
• Historial clinico
• Hallazgos del examen que incluyen características sugestivas de síndromes cardiocutáneos, etc.
• Antecedentes familiares de al menos 3 generaciones. Se utilizará una herramienta en línea para generar un pedigrí (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Datos de ECG en serie (protocolos de 12 derivaciones, promedio de señal y Brugada)
• Datos de monitorización continua de ECG (Holter, Holter extendido, registradores de eventos, registradores de bucle implantables, etc.)
• Datos de imagen (ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca, tomografía computarizada cardíaca)
• Prueba de esfuerzo cardiopulmonar o prueba de esfuerzo con ejercicio
• Cuestionarios sobre capacidad de ejercicio, actividades de la vida diaria (estos serán aprobados por el IRB si los mismos pacientes los completan)
• Datos de cateterismo cardíaco
• Datos de genotipado existentes (incluidos los métodos utilizados)
• Cuando estén disponibles, datos de biopsia endomiocárdica

Para las visitas de seguimiento clínico y seguimiento de cribado de familiares de primer grado, además de las anteriores, se recogerá:

• Datos de dispositivos electrónicos implantables cardíacos
• Estudios de electrofisiología cardíaca, y donde se realizó la ablación con catéter, esto se registrará

Biobanco para genotipado y descubrimiento de variantes novedosas:

Las pautas actuales recomiendan pruebas genéticas para casos índice y parientes consanguíneos. Cuando esto se realice y esté disponible, se recopilará.

Se invitará a los probandos y sus parientes consanguíneos a participar en este componente opcional del estudio. Se recolectarán raspados de sangre, saliva y bucales de probandos y parientes consanguíneos, para identificar variantes patogénicas actuales asociadas con AVC y descubrir variantes novedosas.

Biobanco para el descubrimiento de nuevos biomarcadores:

La sangre se almacenará al inicio y en las visitas posteriores para analizar biomarcadores sanguíneos conocidos de progresión de la enfermedad (como troponinas cardíacas de alta sensibilidad, péptidos natriuréticos, PCR de alta sensibilidad y citoquinas). La sangre también se almacenará para ómicas de alto rendimiento (transcriptómica, metabolómica y proteómica) para identificar nuevos biomarcadores que reflejen la progresión de la enfermedad, el pronóstico y ayuden de manera crucial a iluminar nuevas vías biológicas.

Evaluación clínica anual:

La mayoría de los pacientes con AVC son objeto de seguimiento anual o con mayor frecuencia dependiendo de los síntomas. En cada control se suele realizar un ECG y/o Holter. Los investigadores se asegurarán de que cada sitio realice esto de manera consistente. Los datos generados se utilizarán para el registro. Además, los investigadores pueden comunicarse con los pacientes por teléfono para evaluar los síntomas (después de la aprobación del IRB).

Seguimiento en cada intervalo de 3 años:

Las guías clínicas para el cribado de familiares de primer grado recomiendan un seguimiento aproximadamente cada 3 años, ya que la expresión del fenotipo puede retrasarse (a excepción de los casos familiares en los que se ha identificado una variante patogénica y el consanguíneo es negativo). Por lo tanto, este período de tiempo ha sido elegido para visitas de seguimiento posteriores, donde los pacientes serán reevaluados por los Criterios del Grupo de Trabajo de 2010 para evidencia de AVC. Esta visita de seguimiento incluirá:

• Historial clinico
• Examen
• ECG (12 derivaciones y señal promediada)
• Monitoreo holter
• Repetir resonancia magnética cardíaca
• Prueba de esfuerzo (CPET o cinta rodante)

Nuestro objetivo es continuar este registro indefinidamente, a fin de capturar tasas de eventos adecuadas para un modelo válido y preciso para predecir la progresión de la enfermedad.

Recopilación y gestión de datos:

Los investigadores utilizarán la herramienta REDCap (Research Electronic Data Capture) para completar los formularios de informes de casos en las visitas de inscripción y seguimiento (enlace a un sitio web de demostración https://projectredcap.org). Los servidores están ubicados internamente en Mayo Clinic, y solo se proporciona acceso al personal del estudio aprobado. Ninguna información de identificación personal se cotejará en línea. Todos los casos tendrán una identificación de estudio única, con la clave para vincular cada identificación de sujeto con los datos de identificación del paciente ubicados en cada sitio, y solo estará disponible para los IP y el personal de investigación senior.

Los datos almacenados se consideran confidenciales y no se divulgarán a terceros, con la excepción de los proveedores de atención médica clínica de los participantes responsables del bienestar del paciente.