Mayo AVC-Registrierung und Biobank

Plötzlicher Herzstillstand (SCA) ist für über 360.000 Todesfälle in den USA und 400.000 in Europa pro Jahr verantwortlich, darunter Tausende unter 40, die unerwartet und ohne Vorwarnung sterben. Während die meisten SCAs durch Herzinfarkte ausgelöst werden, ist dies bei Personen unter 40 Jahren eher auf eine genetische Herzkrankheit zurückzuführen, die, wenn sie früh erkannt wird, das Leben anderer Familienmitglieder retten kann. Epidemiologische und Obduktionsstudien haben gezeigt, dass die arrhythmogene ventrikuläre Kardiomyopathie (AVC) eine der Hauptursachen für SCA ist, die für bis zu 25 % der Todesfälle in dieser Altersgruppe verantwortlich ist.

AVC ist ein klinisch und genetisch sehr heterogener Zustand, der zu einem fibro-fettigen Ersatz des Myokards führt, was zu ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen, elektrischen Rhythmusstörungen und SCD führen kann. Obwohl AVC hauptsächlich den rechten Ventrikel (ARVC) betrifft, kann es sowohl den rechten als auch den linken Ventrikel oder den LV isoliert (ALVC) betreffen und zu einer Art dilatativer Kardiomyopathie (DCM) mit einer Neigung zu Arrhythmie (aDCM) führen. Jüngste Berichte über aDCM mit familiärer Verteilung deuten darauf hin, dass es sich um eine nicht diagnostizierte AVC handelt, die Heterogenität und begrenztes Verständnis widerspiegelt. AVC wird als Erkrankung des Desmosoms (Zelladhäsionsproteine) angesehen und dies hat zur Identifizierung von desmosomalen Mutationen (Plakoglobin, Plakophilin-2, Desmoplakin, Desmoglein-2 und Desmocollin) geführt, die meist autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz vererbt werden und variable Expressivität. Es wurden auch nicht-desmosomale Gene entdeckt (Desmin, Titin, RYR2, transformierender Wachstumsfaktor -3, Transmembranprotein 43 und Phospholamban). Zusammen machen diese nur 50–60 % der bekannten AVc-bedingten Mutationen aus, wobei der Rest genetisch unbestimmt ist. Darüber hinaus existieren auch mehrere Mutationen innerhalb von Familien und innerhalb von Individuen, was die Komplexität von AVC weiter verstärkt. Die inter- und intrafamiliäre Variabilität ist mit dem derzeitigen Wissen unerklärlich und deutet auf epigenetische und umweltbedingte Faktoren hin, die zum Phänotyp beitragen. Die Krankheitsausprägung ist selbst unter Mitgliedern derselben Familie mit derselben Mutation sehr unterschiedlich, was den klinischen Nachweis und das Kaskaden-Screening zu einer Herausforderung macht. Schließlich ist die Vorhersage, welche Patienten ein SCD-Risiko haben und AVC haben oder haben könnten, schwierig und potenziell tödlich. Da SCD die erste tödliche und tragische Manifestation der Krankheit sein kann, ist die Optimierung von Screening-Strategien von größter Bedeutung. Die langfristigen Ziele dieses Programms bestehen darin, unsere gut phänotypisierte Kohorte von Patienten mit AVC an der Mayo Clinic und am Papworth Hospital, University of Cambridge, zu nutzen, andere einzuschreiben und neue pathogene Varianten zu entdecken, den Genotyp mit dem Phänotyp zu korrelieren und ein robustes Screening zu entwickeln Tools für die Diagnose von AVC und die Prävention von SCD.

Gesamthypothese: Dass der Beginn von AVC bei Verwandten ersten Grades von Indexfällen unter Verwendung genetischer, elektrokardiographischer (EKG) und bildgebender Daten zuverlässig und genau vorhergesagt werden kann.

Ziel Nr. 1: Identifizieren Sie neue Kandidatengene und Varianten, die mit AVC assoziiert sind (einschließlich Fälle, die die rechte, linke und die dilatative Kardiomyopathie betreffen). Dieses Ziel wird durch die Sequenzierung der nächsten Generation von Trios aus Probanden und Familienmitgliedern der "genomischen familiären Triangulation" und einem innovativen bioinformatischen, statistischen und systembasierten biologischen Ansatz erreicht.

Ziel Nr. 2: Korrelation des Genotyps mit dem Phänotyp in bestätigten Fällen von AVC, gefolgt von Längsschnitt unter Verwendung klinischer, EKG- und Bildgebungsdaten zu 2a. Krankheitsausbruch vorhersagen; 2b. Krankheitsverlauf vorhersagen; und 2c. Vorhersage der Wahrscheinlichkeit von Arrhythmien (ventrikuläres, supraventrikuläres und Vorhofflimmern).

Ziel Nr. 3: Kombinieren Sie Register der Mayo Clinic, Rochester, USA, und des Papworth Hospital, University of Cambridge, UK, um Längsschnittdaten zu untersuchen und den Genotyp mit dem Phänotyp zu korrelieren.

Ziel Nr. 4: Charakterisierung desmosomaler Veränderungen in Wangenschleimhautzellen mit Genotyp und Validierung mit Goldstandard-Endomyokardbiopsien.

Projektgenehmigung:

Diese Studie wurde vom Mayo Clinic IRB und dem Papworth Hospital NHS Foundation Trust für die Zusammenstellung vorhandener Daten zur Entwicklung des Registers genehmigt.

Neue Richtungen für das Projekt werden zu gegebener Zeit die entsprechende Genehmigung durch das IRB jedes Standorts einholen.

Rekrutierungsstrategie:

Patienten, die bereits an den Standorten Mayo Clinic Rochester und Papworth Hospital untersucht wurden, werden aufgenommen, sofern die Forschungsgenehmigung aktiv ist. Eine HIPPA-Verzichtserklärung wurde genehmigt, da das Register vorhandene Daten zusammenträgt. Die Standardpolitik der Mayo Clinic besteht darin, Patienten darüber zu informieren, dass klinische Daten für Forschungszwecke verwendet werden können, und Patienten werden gebeten, die Forschungsgenehmigung ausdrücklich abzulehnen, wenn sie sich dagegen entscheiden möchten. Ein ähnliches System gibt es im Papworth Hospital.

Für spezifische Zwecke, die Blut oder andere Bioproben für die Biobank erfordern, wird ein separates IRB verwendet, und dies erfordert eine unterschriebene Einverständniserklärung.

Zu den Basisdaten gehören unter anderem die folgenden Daten bei der Indexpräsentation oder beim Screening-Besuch für Verwandte ersten Grades:

• Grundlegende demografische Daten
• Krankengeschichte
• Untersuchungsbefunde mit Hinweisen auf kardiokutane Syndrome etc.
• Familiengeschichte von mindestens 3 Generationen. Zur Erstellung eines Stammbaums wird ein Online-Tool verwendet (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree).
• Serielle EKG-Daten (12-Kanal-, signalgemittelte und Brugada-Protokolle)
• Kontinuierliche EKG-Überwachungsdaten (Holter, Extended-Holter, Ereignisrekorder, implantierbare Schleifenrekorder usw.)
• Bildgebende Daten (Echokardiographie, Herz-MRT, Herz-CT)
• Kardiopulmonaler Belastungstest oder Belastungstest
• Fragebögen zur körperlichen Leistungsfähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens (diese werden vom IRB genehmigt, wenn sie von den Patienten selbst ausgefüllt werden)
• Herzkatheterdaten
• Vorhandene Genotypisierungsdaten (einschließlich verwendeter Methoden)
• Wo verfügbar, Endomyokardbiopsiedaten

Für klinische Nachsorgeuntersuchungen und Screening-Nachsorgen von Verwandten ersten Grades wird zusätzlich zu den oben genannten Tests Folgendes erhoben:

• Daten von implantierbaren elektronischen Herzgeräten
• Elektrophysiologische Studien des Herzens und wo eine Katheterablation durchgeführt wurde, werden diese aufgezeichnet

Biobank für Genotypisierung und Entdeckung neuer Varianten:

Aktuelle Richtlinien empfehlen Gentests für Indexfälle und Blutsverwandte. Wo dies durchgeführt wird und verfügbar ist, wird es erhoben.

Probanden und ihre Blutsverwandten werden eingeladen, an dieser optionalen Komponente der Studie teilzunehmen. Blut, Speichel und bukkale Abstriche werden von Probanden und Blutsverwandten gesammelt, um aktuelle pathogene Varianten im Zusammenhang mit AVC zu identifizieren und neue Varianten zu entdecken.

Biobank für die Entdeckung neuartiger Biomarker:

Das Blut wird zu Beginn und bei späteren Besuchen aufbewahrt, um auf bekannte Blut-Biomarker des Krankheitsverlaufs (wie hochempfindliche kardiale Troponine, natriuretische Peptide, hochempfindliches CRP und Zytokine) zu testen. Blut wird auch für Omics mit hohem Durchsatz (Transkriptomik, Metabolomik und Proteomik) gelagert, um neue Biomarker zu identifizieren, die den Krankheitsverlauf und die Prognose widerspiegeln und entscheidend dazu beitragen, neue biologische Wege zu erhellen.

Jährliche klinische Bewertung:

Die meisten Patienten mit AVC werden jährlich oder abhängig von den Symptomen häufiger nachuntersucht. Bei jeder Nachsorge wird in der Regel ein EKG und/oder Holter durchgeführt. Die Ermittler stellen sicher, dass jeder Standort dies konsequent durchführt. Die generierten Daten werden für die Registrierung verwendet. Darüber hinaus können Prüfärzte Patienten telefonisch kontaktieren, um Symptome zu beurteilen (nach IRB-Genehmigung).

Nachsorge alle 3 Jahre:

Klinische Leitlinien für das Screening von Verwandten ersten Grades empfehlen eine Nachsorge etwa alle 3 Jahre, da die Phänotypexpression verzögert sein kann (mit Ausnahme von familiären Fällen, in denen eine pathogene Variante identifiziert wurde und der Blutsverwandte negativ ist). Daher wurde dieser Zeitraum für nachfolgende Nachsorgeuntersuchungen gewählt, bei denen die Patienten gemäß den Kriterien der Task Force 2010 erneut auf Anzeichen von AVC beurteilt werden. Dieser Folgebesuch umfasst:

• Krankengeschichte
• Untersuchung
• EKG (12-Kanal und signalgemittelt)
• Holter-Überwachung
• Herz-MRT wiederholen
• Belastungstests (CPET oder Laufband)

Unser Ziel ist es, dieses Register auf unbestimmte Zeit fortzusetzen, um angemessene Ereignisraten für eine gültige und genaue Modellierung zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs zu erfassen.

Datenerhebung und -verwaltung:

Die Ermittler werden das REDCap-Tool (Research Electronic Data Capture) zum Ausfüllen von Fallberichtsformularen bei der Registrierung und bei Folgebesuchen verwenden (Link zu einer Demonstrations-Website https://projectredcap.org). Die Server befinden sich intern in der Mayo Clinic, wobei der Zugriff nur zugelassenem Studienpersonal gewährt wird. Es werden keine personenbezogenen Daten online gesammelt. Alle Fälle haben eine eindeutige Studien-ID mit dem Schlüssel, um jede Probanden-ID mit patientenidentifizierbaren Daten zu verknüpfen, die sich an jedem Standort befinden und nur den PIs und leitenden Forschungsmitarbeitern zur Verfügung stehen.

Die gespeicherten Daten werden vertraulich behandelt und nicht an Dritte weitergegeben, mit Ausnahme der klinischen Gesundheitsdienstleister der Teilnehmer, die für das Wohl des Patienten verantwortlich sind.