Mayo AVC 레지스트리 및 바이오뱅크

급성 심정지(SCA)로 인해 미국에서 연간 360,000명 이상, 유럽에서 400,000명 이상이 사망하며, 여기에는 예고 없이 예기치 않게 사망하는 수천 명의 40세 미만이 포함됩니다. 대부분의 SCA는 심장마비에 의해 유발되지만 40세 미만의 경우 이는 유전성 심장병으로 인한 경향이 있으며 조기에 발견하면 다른 가족 구성원의 생명을 구할 수 있습니다. 역학 및 사후 부검 연구에서 SCA의 주요 원인으로 부정맥 유발성 심실 심근병증(AVC)이 나타났으며, 이 연령대에서 사망의 최대 25%를 차지했습니다.

AVC는 심실 기능 장애, 심부전, 전기 리듬 장애 및 SCD로 이어질 수 있는 심근의 섬유-지방 대체를 초래하는 매우 임상적 및 유전적으로 이질적인 상태입니다. AVC는 주로 우심실(ARVC)에 영향을 주지만 우심실과 좌심실 또는 ALVC(Liv in isolation) 모두에 영향을 미칠 수 있으며 부정맥 경향이 있는 확장성 심근병증(DCM) 유형(aDCM)을 유발할 수 있습니다. 가족 분포가 있는 aDCM에 대한 최근 보고서는 이질성과 제한된 이해를 반영하는 진단되지 않은 AVC임을 시사합니다. AVC는 데스모좀(세포 접착 단백질)의 질병으로 간주되며, 이는 대부분 불완전한 침투와 상염색체 우성 방식으로 유전되는 데스모솜 돌연변이(플라코글로빈, 플라코필린-2, 데스모플라킨, 데스모글레인-2 및 데스모콜린)의 확인으로 이어졌습니다. 가변 표현력. 비데스모솜 유전자도 발견되었습니다(데스민, 티틴, RYR2, 형질전환 성장 인자 -3, 막통과 단백질 43 및 포스포람반). 함께 이들은 알려진 AVc 관련 돌연변이의 50-60%만을 설명하며 나머지는 유 전적으로 결정되지 않았습니다. 또한 가족 내 및 개인 내에도 여러 돌연변이가 존재하여 AVC의 복잡성을 더욱 복잡하게 만듭니다. 가족간 및 가족내 가변성은 현재의 지식으로는 설명할 수 없으며, 표현형에 기여하는 후생유전학적 및 환경적 요인을 시사합니다. 질병 발현은 동일한 돌연변이를 가진 동일한 가족 구성원 사이에서도 매우 다양하여 임상적 발견 및 캐스케이드 스크리닝을 어렵게 만듭니다. 마지막으로, AVC를 가지고 있거나 AVC를 가질 수 있는 SCD의 위험이 있는 환자를 예측하는 것은 어렵고 잠재적으로 치명적입니다. SCD는 질병의 첫 번째 치명적이고 비극적인 증상일 수 있으므로 선별 전략을 최적화하는 것이 가장 중요합니다. 이 프로그램의 장기 목표는 케임브리지 대학의 Mayo Clinic 및 Papworth 병원에서 AVC 환자의 잘 표현된 코호트를 활용하고, 다른 사람을 등록하고, 새로운 병원성 변이를 발견하고, 유전자형을 표현형과 연관시키고, 강력한 스크리닝을 개발하는 것입니다. AVC 진단 및 SCD 예방 도구.

전반적인 가설: AVC의 시작은 유전, 심전도(ECG) 및 영상 데이터를 사용하여 지표 사례의 1차 친척에서 안정적이고 정확하게 예측할 수 있습니다.

목표 #1: AVC(오른쪽, 왼쪽 및 확장성 심근병증 유형과 관련된 사례 포함)와 관련된 새로운 후보 유전자 및 변이를 확인합니다. 이 목표는 probands-family member trios "genomic family triangulation" 접근법의 차세대 시퀀싱과 혁신적인 생물 정보학, 통계 및 시스템 기반 생물학 접근법을 사용하여 달성될 것입니다.

목표 #2: 2a에 대한 임상, ECG 및 이미징 데이터를 사용하여 AVC의 확인된 사례에서 표현형과 유전자형을 연관시킵니다. 질병 발병 예측; 2b. 질병 진행 예측; 2c. 부정맥(심실, 상심실 및 심방 세동)의 가능성을 예측합니다.

목표 #3: 미국 로체스터의 메이요 클리닉과 영국 케임브리지 대학교의 파프워스 병원의 레지스트리를 결합하여 종단 데이터를 연구하고 유전자형과 표현형을 연관시킵니다.

목표 #4: 유전자형이 있는 구강 점막 세포의 데스모좀 변화를 특성화하고 골드 표준 심내막 생검으로 검증합니다.

프로젝트 승인:

이 연구는 레지스트리 개발을 위한 기존 데이터의 대조를 위해 Mayo Clinic IRB 및 Papworth Hospital NHS Foundation Trust의 승인을 받았습니다.

프로젝트의 새로운 방향은 적절한 시기에 각 사이트의 IRB에서 적절한 승인을 구할 것입니다.

채용 전략:

Mayo Clinic Rochester 및 Papworth Hospital 사이트에서 이미 진료를 받은 환자는 연구 승인이 활성화된 경우 등록됩니다. 등록소가 기존 데이터를 수집함에 따라 HIPPA 면제가 승인되었습니다. 표준 Mayo Clinic 정책은 임상 데이터가 연구 목적으로 활용될 수 있음을 환자에게 알리고, 환자가 옵트아웃을 원하는 경우 연구 승인을 구체적으로 거부하도록 요청하는 것입니다. 비슷한 시스템이 Papworth 병원에 있습니다.

바이오뱅크를 위한 혈액 또는 기타 생물 표본이 필요한 특정 목적을 위해 별도의 IRB가 활용되며 여기에는 서명된 동의서가 필요합니다.

기본 데이터에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 인덱스 발표 또는 직계 가족의 선별 방문 시:

• 기준선 인구 통계
• 임상 병력
• 심장-피부 증후군 등을 암시하는 특징을 포함한 검사 소견
• 최소 3세대 이상의 가족력. 혈통을 생성하기 위해 온라인 도구가 활용됩니다(http://www.progenygenetics.com/online-pedigree).
• 직렬 ECG 데이터(12리드, 신호 평균 및 Brugada 프로토콜)
• 지속적인 ECG 모니터링 데이터(홀터, 확장 홀터, 이벤트 레코더, 이식형 루프 레코더 등)
• 영상 데이터(심초음파, 심장 MRI, 심장 CT)
• 심폐 운동 검사 또는 운동 스트레스 검사
• 운동 능력, 일상 생활 활동에 대한 설문지(환자가 자가 작성하는 경우 IRB에서 승인함)
• 심장 카테터 삽입 데이터
• 기존 유전자형 데이터(사용된 방법 포함)
• 가능한 경우 심내막생검 데이터

임상 추적 방문 및 직계 가족의 추적 추적을 위해 위의 테스트 외에도 다음이 수집됩니다.

• 심장 이식형 전자 장치 데이터
• 심장 전기생리학 연구 및 카테터 절제술이 제공된 경우 이를 기록합니다.

유전형 분석 및 신규 변이 발견을 위한 바이오뱅크:

현재 지침에서는 지표 사례 및 혈족에 대한 유전자 검사를 권장합니다. 이것이 수행되고 사용 가능한 경우 수집됩니다.

프로밴드와 그들의 혈족은 연구의 이 선택적 구성 요소에 참여하도록 초대됩니다. AVC와 관련된 현재 병원성 변이를 식별하고 새로운 변이를 발견하기 위해 발의자 및 혈족으로부터 혈액, 타액 및 협측 스크래핑을 수집할 것입니다.

새로운 바이오마커 발견을 위한 바이오뱅크:

혈액은 질병 진행의 알려진 혈액 바이오마커(예: 고감도 심장 트로포닌, 나트륨 이뇨 펩타이드, 고감도 CRP 및 사이토카인)를 테스트하기 위해 기준선 및 후속 방문 시 저장됩니다. 혈액은 또한 질병 진행, 예후를 반영하고 새로운 생물학적 경로를 밝히는 데 결정적으로 도움이 되는 새로운 바이오마커를 식별하기 위해 높은 처리량의 'omics(전사체학, 대사체학 및 단백질체학)를 위해 저장됩니다.

연간 임상 평가:

대부분의 AVC 환자는 매년 후속 조치를 받거나 증상에 더 자주 의존합니다. 각 후속 조치에서 일반적으로 ECG 및/또는 Holter가 수행됩니다. 조사관은 각 사이트가 이를 일관되게 수행하는지 확인합니다. 생성된 데이터는 레지스트리에 사용됩니다. 또한 조사관은 전화로 환자에게 연락하여 증상을 평가할 수 있습니다(IRB 승인 후).

3년 간격으로 후속 조치:

직계 가족을 선별하기 위한 임상 지침에서는 표현형 발현이 지연될 수 있으므로 약 3년마다 후속 조치를 권장합니다(병원성 변이가 확인되고 혈족이 음성인 가족 사례는 제외). 따라서 이 기간은 AVC의 증거에 대해 2010 태스크 포스 기준에 따라 환자를 재평가할 후속 후속 방문을 위해 선택되었습니다. 이 후속 방문에는 다음이 포함됩니다.

• 임상 병력
• 시험
• ECG(12리드 및 신호 평균)
• 홀터 모니터링
• 반복 심장 MRI
• 운동 테스트(CPET 또는 러닝머신)

질병 진행을 예측하기 위한 타당하고 정확한 모델링을 위한 적절한 이벤트 비율을 포착하기 위해 이 등록을 무기한으로 계속하는 것이 우리의 목표입니다.

데이터 대조 및 관리:

조사관은 등록 및 후속 방문 시 사례 보고서 양식을 작성하기 위해 REDCap(연구 전자 데이터 캡처) 도구를 사용합니다(데모 웹사이트 링크 https://projectredcap.org). 서버는 Mayo Clinic 내부에 있으며 승인된 연구 담당자에게만 액세스가 제공됩니다. 개인 식별 정보는 온라인으로 수집되지 않습니다. 모든 사례에는 고유한 연구 ID가 있으며, 각 피험자 ID를 각 사이트에 있는 환자 식별 데이터에 연결하는 키가 있으며 PI 및 선임 연구원만 사용할 수 있습니다.

저장된 데이터는 기밀로 간주되며 환자의 복지를 책임지는 참가자 임상 의료 제공자를 제외하고 제3자에게 공개되지 않습니다.