Mayo AVC-register en biobank

Plotselinge hartstilstand (SCA) is verantwoordelijk voor meer dan 360.000 sterfgevallen in de VS en 400.000 in Europa per jaar, waaronder duizenden onder de 40 jaar die onverwachts en zonder waarschuwing overlijden. Terwijl de meerderheid van de SCA's wordt veroorzaakt door hartaanvallen, is dit bij personen onder de 40 jaar meestal te wijten aan een genetische hartaandoening, die, indien vroeg geïdentificeerd, het leven van andere familieleden kan redden. Epidemiologische en postmortemstudies hebben aangetoond dat aritmogene ventriculaire cardiomyopathie (AVC) de belangrijkste oorzaak is van plotselinge hartstilstand, verantwoordelijk voor tot wel 25% van de sterfgevallen in deze leeftijdsgroep.

AVC is een zeer klinisch en genetisch heterogene aandoening, die resulteert in fibro-vetvervanging van het myocardium, wat kan leiden tot ventriculaire disfunctie, hartfalen, elektrische ritmestoornissen en SCD. Hoewel AVC voornamelijk het rechterventrikel (ARVC) aantast, kan het zowel het rechter- als het linkerventrikel of de LV in isolatie (ALVC) aantasten en resulteren in een type gedilateerde cardiomyopathie (DCM) met neiging tot aritmie (aDCM). Recente rapporten van aDCM met een familiale verspreiding suggereren dat dit niet-gediagnosticeerde AVC is, wat een weerspiegeling is van heterogeniteit en beperkt begrip. AVC wordt beschouwd als een ziekte van het desmosoom (celadhesie-eiwitten) en dit heeft geleid tot de identificatie van desmosomale mutaties (plakoglobine, plakophilin-2, desmoplakin, desmoglein-2 en desmocollin), meestal overgeërfd op een autosomaal dominante manier met onvolledige penetrantie en variabele expressiviteit. Er zijn ook niet-desmosomale genen ontdekt (desmine, titine, RYR2, transformerende groeifactor -3, transmembraaneiwit 43 en fosfolamban). Samen vertegenwoordigen deze slechts 50-60% van de bekende AVc-gerelateerde mutaties, terwijl de rest genetisch onbepaald is. Bovendien bestaan ​​er ook meerdere mutaties binnen families en binnen individuen die de complexiteit van AVC verder vergroten. Inter- en intrafamiliale variabiliteit is met de huidige kennis onverklaarbaar en suggereert epigenetische en omgevingsfactoren die bijdragen aan het fenotype. Ziekte-expressie is zeer variabel, zelfs onder leden van dezelfde familie met dezelfde mutatie, waardoor klinische detectie en cascadescreening een uitdaging vormen. Ten slotte is het moeilijk en potentieel dodelijk om te voorspellen welke patiënten risico lopen op plotselinge dood die AVC hebben of mogelijk AVC hebben. Aangezien SCZ de eerste dodelijke en tragische manifestatie van de ziekte kan zijn, is het optimaliseren van screeningsstrategieën van het allergrootste belang. De langetermijndoelen van dit programma zijn om gebruik te maken van ons goed gefenotypeerde cohort van patiënten met AVC in Mayo Clinic en Papworth Hospital, University of Cambridge, anderen in te schrijven en nieuwe pathogene varianten te ontdekken, genotype met fenotype te correleren en robuuste screening te ontwikkelen hulpmiddelen voor de diagnose van AVC en het voorkomen van SCD.

Algemene hypothese: dat het begin van AVC betrouwbaar en nauwkeurig kan worden voorspeld in eerstegraads familieleden van indexgevallen met behulp van genetische, elektrocardiografische (ECG) en beeldvormingsgegevens.

Doel #1: Identificeer nieuwe kandidaat-genen en varianten geassocieerd met AVC (inclusief gevallen waarbij de rechter, linker en de gedilateerde cardiomyopathietypes betrokken zijn). Dit doel zal worden bereikt door gebruik te maken van de volgende generatie sequencing van probands-familielid trio's "genomische familiale triangulatie" benadering en een innovatieve bio-informatica, statistische en systeemgebaseerde biologische benadering.

Doel #2: genotype correleren met fenotype in bevestigde gevallen van AVC longitudinaal gevolgd met behulp van klinische, ECG- en beeldvormingsgegevens tot 2a. het begin van de ziekte voorspellen; 2b. ziekteprogressie voorspellen; en 2c. de waarschijnlijkheid van aritmie voorspellen (ventriculaire, supraventriculaire en atriale fibrillatie).

Doel #3: Combineer registers van de Mayo Clinic, Rochester, VS en Papworth Hospital, Universiteit van Cambridge, VK, om longitudinale gegevens te bestuderen en genotype met fenotype te correleren.

Doel #4: Karakteriseer desmosomale veranderingen in buccale mucosale cellen met genotype en valideer met gouden standaard endomyocardiale biopsieën.

Projectgoedkeuring:

Deze studie is goedgekeurd door de Mayo Clinic IRB en Papworth Hospital NHS Foundation Trust voor het verzamelen van bestaande gegevens om het register te ontwikkelen.

Nieuwe aanwijzingen voor het project zullen te zijner tijd de juiste goedkeuring vragen aan de IRB van elke locatie.

Wervingsstrategie:

Patiënten die al worden gezien bij Mayo Clinic Rochester en Papworth Hospital, zullen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de onderzoeksautorisatie actief is. Er is een HIPPA-vrijstelling goedgekeurd omdat het register bestaande gegevens verzamelt. Het standaardbeleid van Mayo Clinic is om patiënten te informeren dat klinische gegevens kunnen worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden, en patiënten wordt gevraagd om specifiek toestemming voor onderzoek te weigeren als ze zich willen afmelden. Een soortgelijk systeem is aanwezig in het Papworth Hospital.

Voor specifieke doeleinden waarvoor bloed of ander lichaamsmateriaal voor de biobank nodig is, wordt een aparte IRB gebruikt en is hiervoor een ondertekend toestemmingsformulier nodig.

Basisgegevens omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende, bij indexpresentatie of screeningbezoek voor eerstegraads familieleden:

• Baseline demografische gegevens
• Klinische geschiedenis
• Onderzoeksbevindingen inclusief kenmerken die wijzen op cardio-cutane syndromen etc.
• Familiegeschiedenis van minstens 3 generaties. Er zal een online tool worden gebruikt voor het genereren van een stamboom (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Seriële ECG-gegevens (12-afleidingen, signaalgemiddelde en Brugada-protocollen)
• Continue ECG-bewakingsgegevens (Holter, extended-Holter, gebeurtenisrecorders, implanteerbare lusrecorders enz.)
• Beeldgegevens (echocardiografie, cardiale MRI, cardiale CT)
• Cardiopulmonale inspanningstesten of inspanningstests
• Vragenlijsten over inspanningscapaciteit, activiteiten van het dagelijks leven (deze worden goedgekeurd door de IRB als ze zelf door patiënten worden ingevuld)
• Gegevens hartkatheterisatie
• Bestaande genotyperingsgegevens (inclusief gebruikte methoden)
• Waar beschikbaar, endomyocardiale biopsiegegevens

Voor klinische follow-upbezoeken en screening-follow-up van eerstegraads familieleden wordt, naast de bovenstaande tests, het volgende verzameld:

• Gegevens van cardiale implanteerbare elektronische apparaten
• Cardiale elektrofysiologische onderzoeken en waar katheterablatie is toegediend, worden geregistreerd

Biobank voor genotypering en ontdekking van nieuwe varianten:

De huidige richtlijnen bevelen genetische tests aan voor indexgevallen en bloedverwanten. Waar dit wordt uitgevoerd en beschikbaar is, wordt dit geïnd.

Probands en hun bloedverwanten zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan dit optionele onderdeel van de studie. Bloed, speeksel en wangschraapsel zullen worden verzameld van probands en bloedverwanten, om huidige pathogene varianten geassocieerd met AVC te identificeren en om nieuwe varianten te ontdekken.

Biobank voor ontdekking van nieuwe biomarkers:

Bloed zal worden opgeslagen bij aanvang en volgende bezoeken om te testen op bekende bloed-biomarkers van ziekteprogressie (zoals hooggevoelige cardiale troponinen, natriuretische peptiden, hooggevoelige CRP en cytokines). Bloed zal ook worden opgeslagen voor high-throughput 'omics (transcriptomics, metabolomics en proteomics) om nieuwe biomarkers te identificeren die ziekteprogressie en prognose weerspiegelen en, cruciaal, nieuwe biologische routes helpen verlichten.

Jaarlijkse klinische beoordeling:

De meeste patiënten met AVC worden jaarlijks of vaker gecontroleerd, afhankelijk van de symptomen. Bij elke follow-up wordt meestal een ECG en/of Holter gemaakt. De onderzoekers zullen ervoor zorgen dat elke locatie dit consistent uitvoert. De gegenereerde gegevens worden gebruikt voor het register. Daarnaast kunnen onderzoekers telefonisch contact opnemen met patiënten om symptomen te beoordelen (na IRB-goedkeuring).

Follow-up om de 3 jaar:

Klinische richtlijnen voor het screenen van eerstegraads familieleden bevelen een follow-up van ongeveer elke 3 jaar aan, aangezien de fenotype-expressie kan worden uitgesteld (met uitzondering van familiale gevallen waarbij een pathogene variant is geïdentificeerd en de bloedverwant negatief is). Daarom is deze periode gekozen voor volgende vervolgbezoeken, waar patiënten opnieuw zullen worden beoordeeld aan de hand van de criteria van de Task Force 2010 op bewijs van AVC. Dit vervolgbezoek omvat:

• Klinische geschiedenis
• Inspectie
• ECG (12 afleidingen en signaalgemiddelde)
• Holter-bewaking
• Herhaal cardiale MRI
• Inspanningstesten (CPET of loopband)

Het is ons doel om dit register voor onbepaalde tijd voort te zetten, om adequate gebeurtenispercentages vast te leggen voor valide en nauwkeurige modellering om ziekteprogressie te voorspellen.

Gegevensverzameling en -beheer:

De onderzoekers zullen de REDCap-tool (Research Electronic Data Capture) gebruiken voor het invullen van casusrapportformulieren bij inschrijving en vervolgbezoeken (link naar een demonstratiewebsite https://projectredcap.org). De servers zijn intern gevestigd in de Mayo Clinic en hebben alleen toegang tot goedgekeurd onderzoekspersoneel. Er wordt geen persoonlijk identificeerbare informatie online verzameld. Alle casussen hebben een uniek onderzoeks-ID, met de sleutel om elk proefpersoon-ID te koppelen aan identificeerbare patiëntgegevens op elke locatie, en alleen beschikbaar voor de PI's en senior onderzoekspersoneel.

De opgeslagen gegevens worden als vertrouwelijk beschouwd en zullen niet worden bekendgemaakt aan derden, met uitzondering van de klinische zorgverleners van de deelnemers die verantwoordelijk zijn voor het welzijn van de patiënt.