Mayo AVC Registry ja Biobank

Äkillinen sydänpysähdys (SCA) aiheuttaa yli 360 000 kuolemaa Yhdysvalloissa ja 400 000 Euroopassa vuodessa, mukaan lukien tuhannet alle 40-vuotiaat, jotka kuolevat odottamatta ja ilman varoitusta. Vaikka suurin osa SCA:ista laukaistaan ​​sydänkohtauksen, alle 40-vuotiailla tämä johtuu yleensä geneettisestä sydänsairaudesta, joka varhaisessa vaiheessa havaittuaan voi pelastaa muiden perheenjäsenten hengen. Epidemiologiset ja post mortem -tutkimukset ovat osoittaneet arytmogeenisen ventrikulaarisen kardiomyopatian (AVC) johtavaksi SCA:n syyksi, joka on vastuussa jopa 25 %:sta tämän ikäryhmän kuolemista.

AVC on kliinisesti ja geneettisesti erittäin heterogeeninen tila, joka johtaa sydänlihaksen fibro-rasvakorvaukseen, mikä voi johtaa kammioiden toimintahäiriöihin, sydämen vajaatoimintaan, sähköisiin rytmihäiriöihin ja SCD:hen. Vaikka AVC vaikuttaa pääasiassa oikeaan kammioon (ARVC), se voi vaikuttaa sekä oikeaan että vasempaan kammioon tai LV eristettynä (ALVC) ja johtaa eräänlaiseen dilatoivaan kardiomyopatiaan (DCM), jolla on taipumusta rytmihäiriöihin (aDCM). Viimeaikaiset raportit aDCM:stä, jolla on perhejakauma, viittaavat siihen, että tämä on diagnosoimaton AVC, mikä kuvastaa heterogeenisyyttä ja rajallista ymmärrystä. AVC:tä pidetään desmosomin (soluadheesioproteiinien) sairautena, ja tämä on johtanut desmosomaalisten mutaatioiden (plakoglobiini, plakofiliini-2, desmoplakiini, desmogleiini-2 ja desmokolliini) tunnistamiseen, jotka periytyvät enimmäkseen autosomaalisesti dominantilla tavalla ja epätäydellinen penetranssi ja muuttuva ilmaisukyky. Ei-desmosomaalisia geenejä on myös löydetty (desmiini, titiini, RYR2, transformoiva kasvutekijä -3, transmembraaniproteiini 43 ja fosfolambaani). Yhdessä nämä muodostavat vain 50-60 % tunnetuista AVc:hen liittyvistä mutaatioista, ja loput ovat geneettisesti määrittelemättömiä. Lisäksi useita mutaatioita esiintyy myös perheissä ja yksilöissä, mikä lisää AVC:n monimutkaisuutta entisestään. Perheiden välinen ja sisäinen vaihtelu on käsittämätöntä nykytiedolla, ja se viittaa epigeneettisiin ja ympäristötekijöihin, jotka vaikuttavat fenotyyppiin. Taudin ilmentyminen on erittäin vaihtelevaa jopa saman perheen jäsenten keskuudessa, joilla on sama mutaatio, mikä tekee kliinisestä havaitsemisesta ja kaskadiseulonnasta haasteen. Lopuksi, on vaikeaa ja mahdollisesti tappavaa ennustaa, millä potilailla on SCD-riski, joilla on AVC tai joilla voi olla AVC. Koska SCD voi olla taudin ensimmäinen tappava ja traaginen ilmentymä, seulontastrategioiden optimointi on äärimmäisen tärkeää. Tämän ohjelman pitkän aikavälin tavoitteina on hyödyntää hyvin fenotyyppistä AVC-potilasryhmäämme Mayo Clinicissä ja Papworth Hospitalissa, Cambridgen yliopistossa, rekisteröidä muita ja löytää uusia patogeenisiä variantteja, korreloida genotyyppiä fenotyypin kanssa ja kehittää vankka seulonta. työkaluja AVC:n diagnosointiin ja SCD:n ehkäisyyn.

Yleinen hypoteesi: AVC:n puhkeaminen voidaan ennustaa luotettavasti ja tarkasti indeksitapausten ensimmäisen asteen sukulaisissa geneettisten, elektrokardiografisten (EKG) ja kuvantamistietojen avulla.

Tavoite #1: Tunnista uudet ehdokasgeenit ja variantit, jotka liittyvät AVC:hen (mukaan lukien tapaukset, jotka koskevat oikeaa, vasenta ja laajentunutta kardiomyopatiatyyppiä). Tämä tavoite saavutetaan käyttämällä seuraavan sukupolven koettimien ja perheenjäsenten trioiden sekvensointia "genominen perhetriangulaatio" -lähestymistapaa ja innovatiivista bioinformatiikkaa, tilastollista ja systeemipohjaista biologiaa.

Tavoite #2: Korreloi genotyyppi fenotyypin kanssa vahvistetuissa AVC-tapauksissa, joita seurattiin pitkittäisesti käyttämällä kliinisiä, EKG- ja kuvantamistietoja kohtaan 2a. ennustaa taudin alkamista; 2b. ennustaa taudin etenemistä; ja 2c. ennustaa rytmihäiriöiden (kammio-, suprakammio- ja eteisvärinä) todennäköisyyttä.

Tavoite #3: Yhdistä rekisterit Mayo Clinicistä, Rochester, USA ja Papworth Hospital, Cambridgen yliopisto, Iso-Britannia, tutkiaksesi pitkittäistietoja ja korreloidaksesi genotyypin fenotyypin kanssa.

Tavoite #4: Karakterisoida posken limakalvosolujen desmosomaalisia muutoksia genotyypin mukaan ja validoida kultastandardin mukaisilla endomyokardiaalisilla biopsioilla.

Hankkeen hyväksyntä:

Mayo Clinic IRB ja Papworth Hospital NHS Foundation Trust ovat hyväksyneet tämän tutkimuksen olemassa olevien tietojen keräämiseksi rekisterin kehittämiseksi.

Hankkeen uudet ohjeet hakevat aikanaan kunkin kohteen IRB:ltä asianmukaisen hyväksynnän.

Rekrytointistrategia:

Potilaat, jotka ovat jo nähty Mayo Clinic Rochesterin ja Papworthin sairaalan tiloissa, otetaan mukaan edellyttäen, että tutkimuslupa on aktiivinen. HIPPA-lupa on hyväksytty, koska rekisteri kokoaa olemassa olevat tiedot. Mayo Clinicin vakiokäytäntönä on ilmoittaa potilaille, että kliinisiä tietoja voidaan käyttää tutkimustarkoituksiin, ja potilaita pyydetään erityisesti kieltäytymään tutkimusluvasta, jos he haluavat kieltäytyä. Samanlainen järjestelmä on käytössä Papworthin sairaalassa.

Erityisiin tarkoituksiin, joissa tarvitaan verta tai muita bionäytteitä biopankkiin, käytetään erillistä IRB:tä, joka edellyttää allekirjoitettua suostumuslomaketta.

Perustiedot sisältävät muun muassa seuraavat tiedot indeksiesittelyllä tai ensimmäisen asteen sukulaisten seulontakäynnillä:

• Perustason demografiset tiedot
• Kliininen historia
• Tutkimuslöydökset, mukaan lukien piirteet, jotka viittaavat sydän-iho-oireyhtymiin jne.
• Vähintään 3 sukupolven sukuhistoriaa. Sukutaulun luomiseen käytetään online-työkalua (http://www.progenygenetics.com/online-pedigree)
• Sarja-EKG-tiedot (12-kytkentäinen, signaalin keskiarvo ja Brugada-protokollat)
• Jatkuva EKG-monitorointitiedot (Holter, Extended-Holter, tapahtumatallentimet, implantoitavat silmukkatallentimet jne.)
• Kuvaustiedot (kaikukardiografia, sydämen MRI, sydämen CT)
• Kardiopulmonaalinen rasitustesti tai rasitustesti
• Harjoituskykyä ja päivittäisiä toimintoja koskevat kyselylomakkeet (IRB hyväksyy nämä, jos potilaat täyttävät ne itse)
• Sydämen katetrointitiedot
• Olemassa olevat genotyyppitiedot (mukaan lukien käytetyt menetelmät)
• Jos saatavilla, endomyokardiaaliset biopsiatiedot

Ensimmäisen asteen sukulaisten kliinisiä seurantakäyntejä ja seulontaseurantaa varten kerätään yllä olevien testien lisäksi seuraavat tiedot:

• Sydämen implantoitavien elektronisten laitteiden tiedot
• Sydämen elektrofysiologiset tutkimukset ja katetriablaatio suoritetaan, tämä kirjataan

Biopankki genotyypitykseen ja uusien varianttien löytämiseen:

Nykyiset ohjeet suosittelevat geneettistä testausta indeksitapauksille ja verisukuisille. Jos tämä tehdään ja se on saatavilla, se kerätään.

Probandit ja heidän verisukulaiset kutsutaan osallistumaan tähän tutkimuksen valinnaiseen osaan. Verta, sylkeä ja bukkaalista kerätään koettimista ja veren sukulaisista AVC:hen liittyvien nykyisten patogeenisten varianttien tunnistamiseksi ja uusien varianttien löytämiseksi.

Biopankki uusien biomarkkerien löytämiseen:

Veri tallennetaan lähtötilanteessa ja myöhemmillä käynneillä, jotta voidaan testata taudin etenemisen tunnettuja veren biomarkkereita (kuten erittäin herkkiä sydämen troponiinit, natriureettiset peptidit, erittäin herkkä CRP ja sytokiinit). Verta varastoidaan myös korkean suorituskyvyn omiikkaa varten (transkriptomiikka, metabolomiikka ja proteomiikka), jotta voidaan tunnistaa uusia biomarkkereita, jotka heijastavat taudin etenemistä, ennustetta ja auttavat ratkaisevasti valaisemaan uusia biologisia reittejä.

Vuosittainen kliininen arviointi:

Useimpia AVC-potilaita seurataan vuosittain tai useammin oireiden mukaan. Jokaisella seurannalla tehdään yleensä EKG ja/tai Holter. Tutkijat varmistavat, että jokainen sivusto suorittaa tämän johdonmukaisesti. Luotuja tietoja käytetään rekisteriin. Lisäksi tutkijat voivat ottaa potilaisiin yhteyttä puhelimitse oireiden arvioimiseksi (IRB-hyväksynnän jälkeen).

Seuranta 3 vuoden välein:

Ensimmäisen asteen sukulaisten seulonnan kliiniset ohjeet suosittelevat seurantaa noin 3 vuoden välein, koska fenotyypin ilmentyminen voi viivästyä (poikkeuksena perhetapaukset, joissa patogeeninen variantti on tunnistettu ja verisukulainen on negatiivinen). Näin ollen tämä ajanjakso on valittu myöhemmille seurantakäynneille, joissa potilaat arvioidaan uudelleen vuoden 2010 työryhmän kriteerien mukaisesti AVC:n osoittamiseksi. Tämä seurantakäynti sisältää:

• Kliininen historia
• Tutkimus
• EKG (12-kytkentäinen ja signaalin keskiarvo)
• Holterin seuranta
• Toista sydämen MRI
• Harjoitustesti (CPET tai juoksumatto)

Tavoitteemme on jatkaa tätä rekisteriä loputtomiin, jotta saadaan riittävät tapahtumatiheydet validia ja tarkkaa mallintamista varten sairauden etenemisen ennustamiseksi.

Tietojen kerääminen ja hallinta:

Tutkijat käyttävät REDCap-työkalua (Research Electronic Data Capture) tapausraporttilomakkeiden täyttämiseen ilmoittautumis- ja seurantakäynneillä (linkki esittelysivustolle https://projectredcap.org). Palvelimet sijaitsevat talon sisällä Mayo Clinicissä, ja niihin pääsee vain hyväksytty tutkimushenkilöstö. Mitään henkilökohtaisia ​​tunnistetietoja ei kerätä verkossa. Kaikilla tapauksilla on yksilöllinen tutkimustunnus, jossa on avain linkittää jokainen koehenkilötunnus kussakin paikassa sijaitseviin potilaan tunnistetietoihin, ja se on vain PI:iden ja vanhemman tutkimushenkilöstön käytettävissä.

Tallennettuja tietoja pidetään luottamuksellisina, eikä niitä luovuteta kolmansille osapuolille, lukuun ottamatta osallistujia, jotka ovat potilaan hyvinvoinnista vastuussa kliinisen terveydenhuollon tarjoajia.