Thérapie cellulaire adoptive à travers les diagnostics de cancer
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La thérapie cellulaire adoptive (ACT) est une forme personnalisée d'immunothérapie, où les lymphocytes isolés du propre tissu tumoral du patient sont expansés 1000 fois ex vivo, puis réinjectés au patient. Les lymphocytes sont alors capables de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses restantes. Cette approche a montré des résultats cliniques remarquables dans plusieurs essais menés dans le monde entier pour des patients atteints de mélanome avancé - certains avec des rémissions durables. Des résultats cliniques prometteurs ont été obtenus dans des essais plus petits où des patients atteints de tumeurs solides disparates ont été traités avec des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). Au Centre de thérapie immunitaire contre le cancer (CCIT) de l'hôpital Herlev, des essais cliniques sont actuellement en cours sur le cancer de l'ovaire et du rein, et à l'échelle internationale, l'ACT est testé dans un nombre croissant de diagnostics de cancer, certains essais recrutent même des patients de différents types de cancer. Des études ont montré qu'une infiltration intratumorale élevée avec des TIL est corrélée au résultat clinique général de la maladie dans pratiquement toutes les tumeurs solides, et donc des essais cliniques avec ACT à base de TIL pour différents diagnostics de cancer ont été entrepris.
Pour soutenir l'élimination de la tumeur médiée par TIL, dans les protocoles ACT classiques, les patients suivent un régime de traitement hautement spécialisé avant et après la perfusion de TIL. Ce régime comprend une lymphodéplétion avec une chimiothérapie non myéloablative de 7 jours, pour fournir une fenêtre d'opportunité immunologique pour les TIL infusés, et une stimulation immunitaire concomitante avec l'interleukine-2 (IL-2). L'inhibition du point de contrôle pour soutenir l'activité anti-tumorale des TIL fait actuellement l'objet d'une enquête approfondie dans plusieurs autres essais dans le monde. Ainsi, la lymphodéplétion et la stimulation de l'IL-2 sont bien établies en tant que thérapie de soutien et font déjà partie intégrante des protocoles ACT actuels et tandis que l'inhibition des points de contrôle est un nouvel ajout au CCIT ; à l'échelle internationale, d'autres centres ont des essais comparables en cours.
L'immunothérapie médicamenteuse sous la forme d'inhibiteurs de points de contrôle (anti-PD-1 et anti-CTLA-4) a donné des résultats cliniques impressionnants dans toutes les histologies tumorales. Des résultats récents indiquent que l'effet de l'immunothérapie ne repose pas tant sur les diagnostics de cancer que sur les caractéristiques génomiques et immunologiques de la maladie cancéreuse du patient. L'ACT et l'inhibition des points de contrôle fonctionnent en faisant pencher la balance immunologique en faveur de l'activation et en s'éloignant de la suppression ou de l'évitement par les cellules cancéreuses. Des preuves scientifiques montrent maintenant que l'administration d'anti-CTLA-4 et de PD-1 pourrait apporter un bénéfice dans le cadre de l'ACT, et plusieurs essais cliniques en cours testent des combinaisons d'ACT et d'inhibition des points de contrôle. Afin de maximiser en synergie le potentiel immunologique, nous souhaitons combiner l'ACT avec un anticorps anti-CTLA-4 (Ipilimumab) avant la résection tumorale et un anticorps anti-PD-1 (Nivolumab) en combinaison avec une perfusion de TIL.
Les patients seront traités avec une dose d'Ipilimumab 14 jours avant de subir une intervention chirurgicale pour récolter du matériel tumoral pour la production de TIL. Les patients sont admis au jour -8 afin de subir une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide et fludara à partir du jour -7. Au jour -2, les patients commenceront le traitement par Nivolumab toutes les 2 semaines pour un total de 4 doses afin d'augmenter l'activité du produit TIL infusé.
Les preuves disponibles indiquent que l'ACT est une option de traitement sûre et réalisable dans un nombre croissant de tumeurs solides, et qu'elle devrait être testée chez tous les patients cancéreux, quel que soit leur diagnostic de cancer.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Copenhagen, Danemark, 2730
- Center for Cancer immune Therapy (CCIT), Dept. of Hematology and dept. of Oncology
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Seuls les patients du système de santé danois sont éligibles pour l'inscription.
Critère d'intégration:
- Diagnostic de cancer métastatique ou localement avancé vérifié histologiquement
- Au moins une lésion (>1 cm3) disponible pour une résection chirurgicale
- Non candidat aux options de traitement standard
- Âge de 18 à 70 ans
- Statut de performance de 1 ou 0.
- Espérance de vie > 6 mois
- Un ou plusieurs paramètres mesurables selon RECIST 1.1.
- Aucune toxicité significative des traitements anticancéreux antérieurs (CTC≤1). Sauf alopécie (CTC≤2) ou neuropathie (CTC≤2)
- Fonction organique suffisante, y compris :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1.500 /µl
- Nombre de leucocytes ≥ limite normale
- Plaquettes ≥ 100.000 /µl et <700.000 /µl
- Hémoglobine ≥ 6,0 mmol/l (indépendamment de la transfusion antérieure)
- S-créatinine < 140
- S-bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale
- ASAT/ALAT ≤ 2,5 fois la limite supérieure normale
- Phosphatase alcaline ≤ 5 fois la limite normale supérieure
- Lactate déshydrogénase (LDH) ≤ 5 fois la limite normale supérieure
- Coagulation suffisante : PP-time>40 et INR<1,5
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Ceci s'applique dès l'inclusion et jusqu'à 6 mois après le traitement. Les pilules contraceptives, la spirale, l'injection de dépôt avec progestatif, l'implantation sous-cutanée, l'anneau vaginal hormonal et le patch dépôt transdermique sont tous considérés comme des contraceptifs sûrs.
- Déclaration de consentement signée après avoir reçu des informations orales et écrites sur l'étude
- Volonté de participer au traitement prévu et au suivi et capable de gérer les toxicités.
Critère d'exclusion:
- Une histoire de malignités antérieures. Les patients traités pour une autre tumeur maligne ne peuvent participer que s'ils ne présentent aucun signe de maladie depuis au moins 3 ans après le dernier traitement.
- Tumeur cérébrale primaire ou métastases cérébrales vérifiées
- Hypersensibilité connue à l'un des médicaments actifs ou excipients.
- Affections médicales importantes, y compris, mais sans s'y limiter, asthme / rhume grave, maladie cardiaque importante, diabète sucré insulino-dépendant mal régulé.
- Clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min .
- Infections aiguës ou chroniques par le VIH, l'hépatite, la syphilis, etc.
- Allergies graves ou réactions anaphylactiques antérieures.
- Maladie auto-immune active, telle que la neutropénie/thrombocytopénie auto-immune ou l'anémie hémolytique, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, la sclérodermie, la myasthénie grave, la maladie des bons pâturages, la maladie d'Addison, la thyroïdite de Hashimoto, la maladie de Graves, etc.
- Femmes enceintes et femmes qui allaitent.
- Traitement simultané avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris le méthotrexate de prednisolone, etc.)
- Traitement simultané avec d'autres médicaments expérimentaux.
- Traitement simultané avec d'autres traitements anticancéreux systémiques.
- Patients présentant une hypercalcémie active ou incontrôlable.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie lymphocytaire infiltrant les tumeurs (TIL) avec inhibiteurs de points de contrôle
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Lymphocytes infiltrant la tumeur cultivés ex vivo à partir de tissus cancéreux réséqués et réappliqués au patient via une perfusion intraveineuse.
Un traitement par ipilimumab (3 mg/kg) avant la résection tumorale.
4 doses de nivolumab.
Commencer 2 jours avant la perfusion de TIL et toutes les 2 semaines par la suite.
2 MIE s.c.
injection, après perfusion de TIL et continue pendant 2 semaines
2 doses (60 mg/kg) avant la perfusion de TIL
5 doses (25 mg/m2) avant la perfusion de TIL
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants et type d'événements indésirables signalés
Délai: Jusqu'à 2,5 ans à compter du début des études
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Déterminer la sécurité de l'administration du traitement TIL, y compris les inhibiteurs de points de contrôle, la chimiothérapie lymphodéplétive et l'interleukine-2 chez les patients atteints de cancer en signalant les événements indésirables de grade > 2 selon CTCAE v. 4.0.
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Jusqu'à 2,5 ans à compter du début des études
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Délai de progression de la maladie
Délai: Jusqu'à la fin des études
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Jours de suivi depuis la perfusion de TIL jusqu'à la progression de la maladie cancéreuse, la fin du suivi ou le décès. La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.0), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions. lésions |
Jusqu'à la fin des études
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Survie globale
Délai: Jusqu'à la fin des études
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Durée de survie mesurée en jours après la thérapie cellulaire adoptive jusqu'au décès ou à la fin du suivi/censure.
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Jusqu'à la fin des études
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Taux de réponse global
Délai: Les patients ont été évalués toutes les 6 à 12 semaines (médiane 90 jours) et après le traitement et jusqu'à la fin de l'étude (max 220 jours).
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Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évalués par tomodensitométrie : réponse complète (CR), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (PR), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = CR + PR.
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Les patients ont été évalués toutes les 6 à 12 semaines (médiane 90 jours) et après le traitement et jusqu'à la fin de l'étude (max 220 jours).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Anders H Kverneland, MD, Center for Cancer Immune Therapy, Herlev Hospital
- Directeur d'études: Inge Marie Svane, MD, Prof., Center for Cancer Immune Therapy, Herlev Hospital
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Agents anti-infectieux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Agents antiviraux
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents alkylants
- Agonistes myéloablatifs
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Nivolumab
- Ipilimumab
- Cyclophosphamide
- Phosphate de fludarabine
- Aldesleukine
Autres numéros d'identification d'étude
- AA1720
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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