Adoptiv celleterapi på tværs af kræftdiagnoser

Adoptiv celleterapi (ACT) er en personlig form for immunterapi, hvor lymfocytter isoleret fra patientens eget tumorvæv udvides 1000 gange ex-vivo og derefter infunderes tilbage i patienten. Lymfocytterne er derefter i stand til at genkende og angribe resterende kræftceller. Denne tilgang har vist bemærkelsesværdige kliniske resultater i adskillige forsøg udført på verdensplan for patienter med fremskreden melanom - nogle med varige remissioner. Lovende kliniske resultater blev opnået i mindre forsøg, hvor patienter med forskellige solide tumorer blev behandlet med tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er). På Center for Cancer Immunterapi (CCIT) på Herlev Hospital er der i øjeblikket kliniske forsøg i gang med ovarie- og nyrekræft, og internationalt bliver ACT testet i et stigende antal kræftdiagnoser, nogle forsøg rekrutterer endda patienter på tværs af kræfttyper. Undersøgelser har vist, at en høj intratumoral infiltration med TILs i er korreleret til det generelle kliniske udfald af sygdommen i stort set alle solide tumorer, og der er således foretaget kliniske forsøg med TIL-baseret ACT til forskellige cancerdiagnoser.

For at understøtte TIL-medieret tumoreliminering gennemgår patienter i klassiske ACT-protokoller et højt specialiseret behandlingsregime før og efter TIL-infusion. Dette regime inkluderer lymfodepletion med 7 dages ikke-myeloablativ kemoterapi for at give et immunologisk mulighedsvindue for de infunderede TIL'er og samtidig immunstimulering med interleukin-2 (IL-2). Checkpoint-hæmning for at understøtte antitumoraktiviteten af ​​TIL'er er i øjeblikket under omfattende undersøgelse i adskillige andre forsøg verden over. Således er lymfodepletion og IL-2-stimulering veletableret som understøttende terapi og allerede en integreret del af nuværende ACT-protokoller, og mens checkpoint-hæmning er en ny tilføjelse hos CCIT; internationalt har andre centre igangværende sammenlignelige forsøg.

Lægemiddelbaseret immunterapi i form af checkpoint-hæmmere (anti-PD-1 og anti-CTLA-4) har givet imponerende kliniske resultater på tværs af tumorhistologier. Nylige resultater indikerer, at effekten af ​​immunterapi ikke så meget afhænger af kræftdiagnoserne, men snarere på de genomiske og immunologiske træk ved den enkelte patients kræftsygdom. Både ACT- og checkpoint-hæmning virker ved at vippe den immunologiske balance til fordel for aktivering og væk fra undertrykkelse eller undgåelse af kræftcellerne. Videnskabeligt bevis viser nu, at administration af anti-CTLA-4 og PD-1 kan give en fordel i ACT-miljøet, og flere igangværende kliniske forsøg tester kombinationer af ACT og checkpoint-hæmning. For synergistisk at maksimere det immunologiske potentiale ønsker vi at kombinere ACT med et anti-CTLA-4-antistof (Ipilimumab) før tumorresektion og et anti-PD-1-antistof (Nivolumab) i kombination med TIL-infusion.

Patienterne vil blive behandlet med én dosis Ipilimumab 14 dage før de skal opereres for at høste tumormateriale til TIL-produktion. Patienter indlægges på dag -8 for at gennemgå lymfodepletende kemoterapi med cyclophosphamid og fludara start dag -7. På dag -2 vil patienter starte behandling med Nivolumab hver anden uge med i alt 4 doser for at øge aktiviteten af ​​det infunderede TIL-produkt.

Tilgængelig dokumentation indikerer, at ACT er en sikker og gennemførlig behandlingsmulighed i et stigende antal solide tumorer, og at det bør testes hos alle kræftpatienter uanset deres kræftdiagnose.