Adoptive Zelltherapie bei verschiedenen Krebsdiagnosen

Die adoptive Zelltherapie (ACT) ist eine personalisierte Form der Immuntherapie, bei der Lymphozyten, die aus dem eigenen Tumorgewebe des Patienten isoliert wurden, ex-vivo um das 1000-fache expandiert und dann dem Patienten wieder infundiert werden. Die Lymphozyten sind dann in der Lage, verbleibende Krebszellen zu erkennen und anzugreifen. Dieser Ansatz hat bemerkenswerte klinische Ergebnisse in mehreren Studien gezeigt, die weltweit für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom durchgeführt wurden – einige mit dauerhaften Remissionen. Vielversprechende klinische Ergebnisse wurden in kleineren Studien erzielt, in denen Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) behandelt wurden. Am Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) am Herlev Hospital werden derzeit klinische Studien zu Eierstock- und Nierenkrebs durchgeführt, und international wird ACT bei einer zunehmenden Anzahl von Krebsdiagnosen getestet, einige Studien rekrutieren sogar Patienten aus verschiedenen Krebsarten. Studien haben gezeigt, dass eine hohe intratumorale Infiltration mit TILs in praktisch allen soliden Tumoren mit dem allgemeinen klinischen Ausgang der Erkrankung korreliert, und daher wurden klinische Studien mit TIL-basierter ACT bei verschiedenen Krebsdiagnosen durchgeführt.

Zur Unterstützung der TIL-vermittelten Tumorelimination durchlaufen die Patienten in klassischen ACT-Protokollen vor und nach der TIL-Infusion ein hochspezialisiertes Behandlungsregime. Dieses Regime umfasst eine Lymphdepletion mit einer 7-tägigen nicht-myeloablativen Chemotherapie, um ein immunologisches Zeitfenster für die infundierten TILs bereitzustellen, und eine begleitende Immunstimulation mit Interleukin-2 (IL-2). Die Checkpoint-Hemmung zur Unterstützung der Anti-Tumor-Aktivität von TILs wird derzeit in mehreren anderen Studien weltweit umfassend untersucht. Daher sind Lymphdepletion und IL-2-Stimulation als unterstützende Therapie gut etabliert und bereits ein integrierter Bestandteil der aktuellen ACT-Protokolle, während die Checkpoint-Hemmung eine neue Ergänzung bei CCIT ist; international führen andere Zentren vergleichbare Studien durch.

Die medikamentöse Immuntherapie in Form von Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4) hat beeindruckende klinische Ergebnisse in allen Tumorhistologien erbracht. Neuere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Wirkung der Immuntherapie nicht so sehr von der Krebsdiagnose abhängt, sondern vielmehr von den genomischen und immunologischen Merkmalen der Krebserkrankung des einzelnen Patienten. Sowohl ACT als auch die Checkpoint-Hemmung wirken, indem sie das immunologische Gleichgewicht zugunsten der Aktivierung und weg von der Unterdrückung oder Vermeidung durch die Krebszellen verschieben. Wissenschaftliche Beweise zeigen nun, dass die Verabreichung von Anti-CTLA-4 und PD-1 in der ACT-Einstellung von Vorteil sein könnte, und mehrere laufende klinische Studien testen Kombinationen von ACT und Checkpoint-Hemmung. Um das immunologische Potenzial synergetisch zu maximieren, möchten wir ACT mit einem Anti-CTLA-4-Antikörper (Ipilimumab) vor der Tumorresektion und einem Anti-PD-1-Antikörper (Nivolumab) in Kombination mit einer TIL-Infusion kombinieren.

Die Patienten werden 14 Tage vor der Operation zur Gewinnung von Tumormaterial für die TIL-Produktion mit einer Dosis Ipilimumab behandelt. Die Patienten werden am Tag –8 aufgenommen, um sich beginnend am Tag –7 einer lymphodepletierenden Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludara zu unterziehen. An Tag -2 beginnen die Patienten alle 2 Wochen mit der Behandlung mit Nivolumab für insgesamt 4 Dosen, um die Aktivität des infundierten TIL-Produkts zu steigern.

Die verfügbare Evidenz weist darauf hin, dass ACT eine sichere und praktikable Behandlungsoption bei einer zunehmenden Zahl solider Tumoren ist und dass sie bei allen Krebspatienten unabhängig von ihrer Krebsdiagnose getestet werden sollte.