Terapia celular adotiva em diagnósticos de câncer

A terapia celular adotiva (ACT) é uma forma personalizada de imunoterapia, na qual os linfócitos isolados do tecido tumoral do próprio paciente são expandidos 1.000 vezes ex-vivo e depois infundidos de volta no paciente. Os linfócitos são então capazes de reconhecer e atacar as células cancerígenas remanescentes. Esta abordagem mostrou resultados clínicos notáveis ​​em vários ensaios realizados em todo o mundo para pacientes com melanoma avançado - alguns com remissões duradouras. Resultados clínicos promissores foram obtidos em estudos menores, onde pacientes com tumores sólidos díspares foram tratados com linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). No Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) no Herlev Hospital, existem atualmente ensaios clínicos em andamento em câncer de ovário e renal, e internacionalmente o ACT está sendo testado em um número crescente de diagnósticos de câncer, alguns ensaios estão até recrutando pacientes em todos os tipos de câncer. Estudos demonstraram que uma alta infiltração intratumoral com TILs está correlacionada com o resultado clínico geral da doença em praticamente todos os tumores sólidos e, portanto, foram realizados ensaios clínicos com ACT baseado em TIL para diferentes diagnósticos de câncer.

Para apoiar a eliminação do tumor mediada por TIL, nos protocolos clássicos de ACT, os pacientes passam por um regime de tratamento altamente especializado antes e após a infusão de TIL. Este regime inclui linfodepleção com 7 dias de quimioterapia não mieloablativa, para fornecer uma janela imunológica de oportunidade para os TILs infundidos e estimulação imunológica concomitante com interleucina-2 (IL-2). A inibição do checkpoint para apoiar a atividade antitumoral dos TILs está atualmente sob extensa investigação em vários outros ensaios em todo o mundo. Assim, a linfodepleção e a estimulação de IL-2 estão bem estabelecidas como terapia de suporte e já são parte integrante dos protocolos atuais de ACT e enquanto a inibição do ponto de verificação é uma nova adição ao CCIT; internacionalmente, outros centros têm estudos comparáveis ​​em andamento.

A imunoterapia baseada em medicamentos na forma de inibidores de checkpoint (anti-PD-1 e anti-CTLA-4) produziu resultados clínicos impressionantes em todas as histologias tumorais. Resultados recentes indicam que o efeito da imunoterapia depende não tanto dos diagnósticos de câncer, mas sim das características genômicas e imunológicas da doença de câncer do paciente individual. Tanto o ACT quanto a inibição do ponto de verificação funcionam inclinando o equilíbrio imunológico em favor da ativação e afastando-se da supressão ou evitação pelas células cancerígenas. Evidências científicas agora mostram que a administração de anti-CTLA-4 e PD-1 pode fornecer um benefício no cenário de ACT, e vários ensaios clínicos em andamento estão testando combinações de ACT e inibição de checkpoint. Para maximizar sinergicamente o potencial imunológico, desejamos combinar ACT com um anticorpo anti-CTLA-4 (Ipilimumab) antes da ressecção do tumor e um anticorpo anti-PD-1 (Nivolumab) em combinação com infusão de TIL.

Os pacientes serão tratados com uma dose de Ipilimumab 14 dias antes de serem submetidos à cirurgia para colher material tumoral para produção de TIL. Os pacientes são admitidos no dia -8 para serem submetidos à quimioterapia linfodepletora com ciclofosfamida e fludara a partir do dia -7. No dia -2, os pacientes iniciarão o tratamento com Nivolumab a cada 2 semanas para um total de 4 doses para aumentar a atividade do produto TIL infundido.

As evidências disponíveis indicam que a ACT é uma opção de tratamento segura e viável em um número crescente de tumores sólidos e que deve ser testada em todos os pacientes com câncer, independentemente do diagnóstico de câncer.