Adoptivní buněčná terapie napříč diagnózami rakoviny

Adoptivní buněčná terapie (ACT) je personalizovaná forma imunoterapie, kde jsou lymfocyty izolované z pacientovy vlastní nádorové tkáně ex-vivo expandovány 1000krát a poté infundovány zpět pacientovi. Lymfocyty jsou pak schopny rozpoznat a napadnout zbývající rakovinné buňky. Tento přístup ukázal pozoruhodné klinické výsledky v několika studiích prováděných po celém světě u pacientů s pokročilým melanomem - některé s trvalými remisemi. Slibné klinické výsledky byly získány v menších studiích, kde byli pacienti s odlišnými solidními tumory léčeni tumor-infiltrujícími lymfocyty (TIL). V Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) v nemocnici Herlev v současné době probíhají klinické studie u rakoviny vaječníků a ledvin a mezinárodně se ACT testuje u rostoucího počtu diagnóz rakoviny, některé studie dokonce přijímají pacienty napříč typy rakoviny. Studie ukázaly, že vysoká intratumorální infiltrace s TIL v koreluje s obecným klinickým výsledkem onemocnění prakticky u všech solidních nádorů, a proto byly provedeny klinické studie s ACT na bázi TIL pro různé diagnózy rakoviny.

Aby se podpořila eliminace tumoru zprostředkovaná TIL, pacienti v klasických protokolech ACT procházejí vysoce specializovaným léčebným režimem před a po infuzi TIL. Tento režim zahrnuje lymfodepleci se 7denní nemyeloablativní chemoterapií, která poskytuje imunologické okno příležitosti pro TIL podané infuzí, a současnou imunitní stimulaci interleukinem-2 (IL-2). Inhibice kontrolního bodu na podporu protinádorové aktivity TIL je v současné době předmětem rozsáhlého zkoumání v několika dalších studiích po celém světě. Lymfodeplece a stimulace IL-2 jsou tedy dobře zavedené jako podpůrná terapie a jsou již integrovanou součástí současných protokolů ACT a zatímco inhibice kontrolních bodů je novým přírůstkem v CCIT; mezinárodně další centra probíhají srovnatelné studie.

Imunoterapie založená na léčivech ve formě inhibitorů kontrolních bodů (anti-PD-1 a anti-CTLA-4) přinesla působivé klinické výsledky napříč histologií nádorů. Nedávné výsledky naznačují, že účinek imunoterapie nezávisí ani tak na diagnóze rakoviny, ale spíše na genomických a imunologických vlastnostech nádorového onemocnění jednotlivého pacienta. Jak ACT, tak inhibice kontrolního bodu fungují tak, že vychylují imunologickou rovnováhu ve prospěch aktivace a pryč od suprese nebo vyhýbání se rakovinnými buňkami. Vědecké důkazy nyní ukazují, že podávání anti-CTLA-4 a PD-1 by mohlo být přínosem v prostředí ACT, a několik probíhajících klinických studií testuje kombinace ACT a inhibice kontrolního bodu. Abychom synergicky maximalizovali imunologický potenciál, chceme kombinovat ACT s anti-CTLA-4 protilátkou (Ipilimumab) před resekcí tumoru a anti-PD-1 protilátkou (Nivolumab) v kombinaci s TIL infuzí.

Pacienti budou léčeni jednou dávkou Ipilimumabu 14 dní před chirurgickým zákrokem k odběru nádorového materiálu pro produkci TIL. Pacienti jsou přijímáni v den -8, aby podstoupili lymfodepleční chemoterapii s cyklofosfamidem a fludarou počínaje dnem -7. V den -2 pacienti zahájí léčbu nivolumabem každé 2 týdny v celkovém počtu 4 dávek ke zvýšení aktivity infuzního přípravku TIL.

Dostupné důkazy naznačují, že ACT je bezpečnou a proveditelnou možností léčby u rostoucího počtu solidních nádorů a že by měla být testována u všech pacientů s rakovinou bez ohledu na jejich diagnózu rakoviny.