Terapia celular adoptiva en diagnósticos de cáncer

La terapia celular adoptiva (ACT) es una forma personalizada de inmunoterapia, en la que los linfocitos aislados del propio tejido tumoral del paciente se expanden 1000 veces ex vivo y luego se infunden de nuevo en el paciente. Luego, los linfocitos pueden reconocer y atacar las células cancerosas restantes. Este enfoque ha mostrado resultados clínicos notables en varios ensayos realizados en todo el mundo para pacientes con melanoma avanzado, algunos con remisiones duraderas. Se obtuvieron resultados clínicos prometedores en ensayos más pequeños en los que se trató a pacientes con tumores sólidos dispares con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). En el Centro de Terapia Inmunológica contra el Cáncer (CCIT) del Hospital Herlev, actualmente se están realizando ensayos clínicos en cáncer de ovario y riñón, e internacionalmente, la ACT se está probando en un número cada vez mayor de diagnósticos de cáncer, algunos ensayos incluso están reclutando pacientes de todos los tipos de cáncer. Los estudios han demostrado que una alta infiltración intratumoral con TIL se correlaciona con el resultado clínico general de la enfermedad en prácticamente todos los tumores sólidos y, por lo tanto, se han llevado a cabo ensayos clínicos con ACT basado en TIL para diferentes diagnósticos de cáncer.

Para apoyar la eliminación del tumor mediada por TIL, en los protocolos clásicos de ACT, los pacientes pasan por un régimen de tratamiento altamente especializado antes y después de la infusión de TIL. Este régimen incluye el agotamiento de los linfocitos con quimioterapia no mieloablativa durante 7 días, para proporcionar una ventana de oportunidad inmunológica para los TIL infundidos, y estimulación inmunitaria concomitante con interleucina-2 (IL-2). La inhibición de puntos de control para respaldar la actividad antitumoral de los TIL se encuentra actualmente bajo una amplia investigación en varios otros ensayos en todo el mundo. Por lo tanto, el agotamiento de linfocitos y la estimulación de IL-2 están bien establecidos como terapia de apoyo y ya forman parte integrada de los protocolos ACT actuales y, mientras que la inhibición de puntos de control es una nueva incorporación en CCIT; a nivel internacional, otros centros tienen ensayos comparables en curso.

La inmunoterapia basada en fármacos en forma de inhibidores de puntos de control (anti-PD-1 y anti-CTLA-4) ha producido resultados clínicos impresionantes en todas las histologías tumorales. Los resultados recientes indican que el efecto de la inmunoterapia no depende tanto del diagnóstico de cáncer sino más bien de las características genómicas e inmunológicas de la enfermedad de cáncer del paciente individual. Tanto el ACT como la inhibición del punto de control funcionan al inclinar el equilibrio inmunológico a favor de la activación y alejándolo de la supresión o evitación por parte de las células cancerosas. La evidencia científica ahora muestra que la administración de anti-CTLA-4 y PD-1 podría proporcionar un beneficio en el entorno de ACT, y varios ensayos clínicos en curso están probando combinaciones de ACT e inhibición de puntos de control. Para maximizar sinérgicamente el potencial inmunológico, deseamos combinar ACT con un anticuerpo anti-CTLA-4 (Ipilimumab) antes de la resección del tumor y un anticuerpo anti-PD-1 (Nivolumab) en combinación con la infusión de TIL.

Los pacientes serán tratados con una dosis de Ipilimumab 14 días antes de la cirugía para recolectar material tumoral para la producción de TIL. Los pacientes ingresan el día -8 para someterse a quimioterapia de depleción de linfocitos con ciclofosfamida y fludara a partir del día -7. El día -2, los pacientes comenzarán el tratamiento con Nivolumab cada 2 semanas por un total de 4 dosis para aumentar la actividad del producto TIL infundido.

La evidencia disponible indica que la ACT es una opción de tratamiento segura y factible en un número cada vez mayor de tumores sólidos y que debe probarse en todos los pacientes con cáncer, independientemente de su diagnóstico de cáncer.