Adoptiv cellterapi över cancerdiagnoser

Adoptiv cellterapi (ACT) är en personlig form av immunterapi, där lymfocyter isolerade från patientens egen tumörvävnad expanderas 1000 gånger ex-vivo och sedan infunderas tillbaka till patienten. Lymfocyterna kan sedan känna igen och attackera kvarvarande cancerceller. Detta tillvägagångssätt har visat anmärkningsvärda kliniska resultat i flera prövningar som genomförts över hela världen för patienter med avancerat melanom - några med varaktiga remissioner. Lovande kliniska resultat erhölls i mindre studier där patienter med olika solida tumörer behandlades med tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL). Vid Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) på Herlev Hospital pågår för närvarande kliniska prövningar av äggstockscancer och njurcancer, och internationellt testas ACT i ett ökande antal cancerdiagnoser, vissa prövningar rekryterar till och med patienter över cancertyper. Studier har visat att en hög intratumoral infiltration med TILs i är korrelerad till det allmänna kliniska utfallet av sjukdomen i praktiskt taget alla solida tumörer, och därför har kliniska prövningar med TIL-baserad ACT till olika cancerdiagnoser genomförts.

För att stödja TIL-medierad tumöreliminering genomgår patienter i klassiska ACT-protokoll en högspecialiserad behandlingsregim före och efter TIL-infusion. Denna regim inkluderar lymfodpletion med 7 dagars icke-myeloablativ kemoterapi, för att tillhandahålla ett immunologiskt fönster av möjlighet för de infunderade TILs, och samtidig immunstimulering med interleukin-2 (IL-2). Checkpoint-hämning för att stödja antitumöraktiviteten hos TILs är för närvarande under omfattande utredning i flera andra prövningar världen över. Således är lymfodpletion och IL-2-stimulering väletablerade som stödjande terapi och redan en integrerad del av nuvarande ACT-protokoll och medan checkpoint-hämning är ett nytt tillägg vid CCIT; internationellt har andra centra pågående jämförbara försök.

Läkemedelsbaserad immunterapi i form av checkpoint-hämmare (anti-PD-1 och anti-CTLA-4) har gett imponerande kliniska resultat över tumörhistologier. Nya resultat tyder på att effekten av immunterapi inte så mycket beror på cancerdiagnoserna utan snarare på de genomiska och immunologiska egenskaperna hos den enskilda patientens cancersjukdom. Både ACT och checkpoint-hämning fungerar genom att den immunologiska balansen tippas till förmån för aktivering och bort från undertryckning eller undvikande av cancercellerna. Vetenskapliga bevis visar nu att administrering av anti-CTLA-4 och PD-1 kan ge en fördel i ACT-miljön, och flera pågående kliniska prövningar testar kombinationer av ACT och checkpoint-hämning. För att synergistiskt maximera den immunologiska potentialen vill vi kombinera ACT med en anti-CTLA-4-antikropp (Ipilimumab) före tumörresektion och en anti-PD-1-antikropp (Nivolumab) i kombination med TIL-infusion.

Patienterna kommer att behandlas med en dos av Ipilimumab 14 dagar innan de genomgår operation för att skörda tumörmaterial för TIL-produktion. Patienter läggs in dag -8 för att genomgå lymfodpletande kemoterapi med cyklofosfamid och fludara med start dag -7. På dag -2 kommer patienter att påbörja behandling med Nivolumab varannan vecka med totalt 4 doser för att öka aktiviteten hos den infunderade TIL-produkten.

Tillgängliga bevis tyder på att ACT är ett säkert och genomförbart behandlingsalternativ i ett ökande antal solida tumörer, och att det bör testas på alla cancerpatienter oavsett deras cancerdiagnos.