Terapia cellulare adottiva attraverso diagnosi di cancro

La terapia cellulare adottiva (ACT) è una forma personalizzata di immunoterapia, in cui i linfociti isolati dal tessuto tumorale del paziente vengono espansi ex-vivo di 1000 volte e quindi reinfusi nel paziente. I linfociti sono quindi in grado di riconoscere e attaccare le restanti cellule tumorali. Questo approccio ha mostrato notevoli risultati clinici in diversi studi condotti in tutto il mondo per pazienti con melanoma avanzato, alcuni con remissioni durature. Risultati clinici promettenti sono stati ottenuti in studi più piccoli in cui i pazienti con tumori solidi disparati sono stati trattati con linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL). Al Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) dell'ospedale di Herlev, sono attualmente in corso studi clinici sul carcinoma ovarico e renale e l'ACT a livello internazionale viene testato in un numero crescente di diagnosi di cancro, alcuni studi stanno persino reclutando pazienti con tipi di cancro. Gli studi hanno dimostrato che un'elevata infiltrazione intratumorale con TIL è correlata all'esito clinico generale della malattia in praticamente tutti i tumori solidi, e quindi sono stati intrapresi studi clinici con ACT basato su TIL per diverse diagnosi di cancro.

Per supportare l'eliminazione del tumore mediata da TIL, nei protocolli ACT classici i pazienti passano attraverso un regime di trattamento altamente specializzato prima e dopo l'infusione di TIL. Questo regime include la linfodeplezione con chemioterapia non mieloablativa di 7 giorni, per fornire una finestra immunologica di opportunità per i TIL infusi e la concomitante stimolazione immunitaria con interleuchina-2 (IL-2). L'inibizione del checkpoint per supportare l'attività antitumorale dei TIL è attualmente oggetto di approfondite indagini in numerosi altri studi in tutto il mondo. Pertanto, la linfodeplezione e la stimolazione dell'IL-2 sono ben consolidate come terapia di supporto e già parte integrante degli attuali protocolli ACT e mentre l'inibizione del checkpoint è una nuova aggiunta al CCIT; a livello internazionale altri centri hanno in corso sperimentazioni comparabili.

L'immunoterapia a base di farmaci sotto forma di inibitori del checkpoint (anti-PD-1 e anti-CTLA-4) ha prodotto risultati clinici impressionanti in tutte le istologie tumorali. Risultati recenti indicano che l'effetto dell'immunoterapia si basa non tanto sulle diagnosi di cancro, ma piuttosto sulle caratteristiche genomiche e immunologiche della malattia tumorale del singolo paziente. Sia l'ACT che l'inibizione del checkpoint funzionano ribaltando l'equilibrio immunologico a favore dell'attivazione e allontanandosi dalla soppressione o dall'evitamento da parte delle cellule tumorali. Le prove scientifiche ora mostrano che la somministrazione di anti-CTLA-4 e PD-1 potrebbe fornire un vantaggio nell'impostazione ACT e diversi studi clinici in corso stanno testando combinazioni di ACT e inibizione del checkpoint. Per massimizzare sinergicamente il potenziale immunologico, desideriamo combinare ACT con un anticorpo anti-CTLA-4 (Ipilimumab) prima della resezione del tumore e un anticorpo anti-PD-1 (Nivolumab) in combinazione con l'infusione di TIL.

I pazienti saranno trattati con una dose di Ipilimumab 14 giorni prima di essere sottoposti a intervento chirurgico per raccogliere materiale tumorale per la produzione di TIL. Il paziente viene ricoverato il giorno -8 per sottoporsi a chemioterapia linfodepletiva con ciclofosfamide e fludara a partire dal giorno -7. Il giorno -2 i pazienti inizieranno il trattamento con Nivolumab ogni 2 settimane per un totale di 4 dosi per aumentare l'attività del prodotto TIL infuso.

Le prove disponibili indicano che l'ACT è un'opzione terapeutica sicura e fattibile in un numero crescente di tumori solidi e che dovrebbe essere testata in tutti i pazienti oncologici indipendentemente dalla loro diagnosi di cancro.