Étude de pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD), d'innocuité et de tolérabilité d'Andexanet chez des volontaires sains chez des sujets japonais et caucasiens sains

Critère d'intégration:

1. Doit être en assez bonne santé, tel que déterminé par l'enquêteur sur la base des antécédents médicaux, d'un examen physique complet (y compris la mesure de la pression artérielle et du pouls), d'un ECG à 12 dérivations et de tests de laboratoire clinique. Les sujets souffrant d'affections chroniques et stables bien contrôlées (par exemple, hypertension contrôlée, diabète non insulino-dépendant, arthrose, hypothyroïdie) peuvent être recrutés sur la base du jugement clinique de l'investigateur.
2. Pour toutes les cohortes sauf la cohorte 5, les sujets doivent être d'origine japonaise, définie comme ayant quatre grands-parents d'origine japonaise. Les sujets ne peuvent pas avoir vécu en dehors du Japon pendant plus de 10 ans. Pour la cohorte 5, les sujets doivent être de race blanche.
3. Doit être âgé de 18 à 75 ans inclus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
4. Accepte que tous les suppléments diététiques ou nutritionnels soient examinés par l'investigateur et potentiellement conservés pendant l'étude si l'investigateur le conseille. Une supplémentation standard en multivitamines et minéraux sera autorisée.

5. S'engage à respecter les restrictions de contraception et de reproduction de l'étude :

   • Les hommes dont le partenaire sexuel est en âge de procréer et/ou qui ne sont pas monogames doivent utiliser deux méthodes de contraception acceptables, dont au moins une doit être une méthode de barrière (par exemple, gel spermicide plus préservatif), pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 1 mois après l'administration du médicament à l'étude ; et les hommes doivent s'abstenir de tenter de concevoir un enfant ou de donner du sperme dans le mois suivant l'administration du médicament à l'étude. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
   • Les hommes qui signalent une stérilisation chirurgicale (par exemple, vasectomie bilatérale) doivent avoir subi la procédure au moins 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude.
   • Les procédures de stérilisation chirurgicale doivent être étayées par une documentation clinique et notées dans la section Antécédents médicaux pertinents/Conditions médicales actuelles des formulaires de rapport de cas (CRF).
   • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptables, dont au moins une méthode de barrière (par exemple, dispositif intra-utérin sans hormone plus préservatif, gel spermicide plus préservatif, diaphragme plus préservatif), à partir du moment du dépistage et pour la durée de l'étude, jusqu'à au moins 1 mois après l'administration du médicament à l'étude. Remarque : L'utilisation de contraceptifs hormonaux oraux et topiques, ainsi que l'utilisation de dispositifs intra-utérins contenant des hormones, n'est pas autorisée en raison de leur risque accru de thromboembolie. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; OU ALORS
   • Les femmes ménopausées ne doivent pas avoir eu de saignements menstruels réguliers depuis au moins 1 an avant la dose initiale et être âgées de plus de 60 ans ou avoir un taux plasmatique élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) (c'est-à-dire > 40 milli-unités internationales (mUI )/mL) lors de la sélection ;
   • Les femmes qui signalent une stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire une hystérectomie, une ligature des trompes et/ou une ovariectomie bilatérale) doivent avoir subi la procédure au moins 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude. Les procédures de stérilisation chirurgicale doivent être étayées par une documentation clinique et notées dans la section Antécédents médicaux pertinents/Conditions médicales actuelles du CRF ; ET Tous les sujets féminins doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif documenté lors de la sélection et le jour de l'étude -1.
6. Pression artérielle systolique < 160 mmHg et pression artérielle diastolique < 90 mmHg au dépistage et au jour -1.
7. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent se situer dans la plage de référence normale du laboratoire dans les 45 jours suivant le jour -1 : temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et temps de coagulation activé (ACT) ; hémoglobine, hématocrite et numération plaquettaire.
8. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent être égales ou inférieures à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) dans les 45 jours suivant le jour -1 : aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) et bilirubine totale.
9. La créatinine sérique de dépistage doit être inférieure à 1,5 mg/dL dans les 45 jours suivant le jour -1.
10. Indice de masse corporelle inférieur à 30 kg/m2 inclus et poids corporel compris entre 50 kg et 80 kg inclus. De plus, les sujets doivent peser plus de 60 kg pour les cohortes 3, 4 et 10.
11. Accepte de s'abstenir de consommer de l'alcool pendant la durée de la période de domicile et de consommer des drogues pendant la durée de l'étude.
12. Capable de lire et de donner un consentement éclairé écrit et a signé un formulaire de consentement approuvé par le Comité d'examen institutionnel de l'investigateur (IRB) ou le Comité d'éthique indépendant (CEI)."

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure d'andexanet ou participation antérieure à l'étude en cours (même si le sujet a reçu un placebo).
2. Antécédents de saignement anormal, signes ou symptômes de saignement actif ou facteurs de risque de saignement.
3. A un échantillon de selles positif pour le sang occulte dans les 6 mois suivant le dépistage de l'étude ou pendant la période de dépistage.

4. Antécédents médicaux passés ou actuels de thrombose, tout signe ou symptôme suggérant un risque accru de thrombose systémique ou d'événement thrombotique, ou événements récents susceptibles d'augmenter le risque de thrombose.

   une. Par exemple, les sujets présentant un état d'hypercoagulabilité connu ou suspecté, des antécédents de thromboembolie veineuse (TEV), de thrombose veineuse profonde (TVP), d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus du myocarde (IM), de cancer (autre que le cancer de la peau autre que le mélanome), de fibrillation auriculaire, de échec, cardiomyopathie, phlébite, œdème des membres inférieurs, chirurgie majeure ou traumatisme dans les 2 mois suivant le jour d'étude -1, voyage en avion avec un temps de vol prévu pour tout segment de vol unique ≥ 6 heures au cours des 4 semaines précédant le jour d'étude -1, ou l'immobilité générale sont exclues.

5. Contre-indication absolue ou relative à l'anticoagulation ou au traitement par apixaban, rivaroxaban et/ou edoxaban.
6. Consommation antérieure (par n'importe quelle voie) d'une ou plusieurs doses d'aspirine (y compris l'aspirine pour bébé), de salicylate ou de sous-salicylate, d'autres médicaments antiplaquettaires (par exemple, ticlopidine, clopidogrel), d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, de fibrinolytique ou de tout anticoagulant dans les 7 ans jours avant le jour -1 ou est prévu d'avoir besoin de ces médicaments pendant l'étude.
7. Réception (par n'importe quelle voie) d'une contraception hormonale, d'un traitement hormonal substitutif post-ménopausique (THS) (y compris les produits en vente libre) ou de testostérone au cours des 4 semaines précédant le jour d'étude -1 ou est prévu d'avoir besoin de ces médicaments pendant le étudier.

8. Antécédents familiaux ou facteurs de risque d'une affection hypercoagulable ou thrombotique, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Porteur du facteur V Leiden ou homozygote.
   2. Activité de la protéine C, S ou ATIII inférieure à la plage normale.
9. Antécédents d'asthme chez l'adulte ou de maladie pulmonaire obstructive chronique ou utilisation actuelle régulière ou au besoin de médicaments inhalés.
10. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le VIH-1/2.
11. Utilisation de tout médicament qui est un puissant double inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 (cohortes apixaban et rivaroxaban uniquement) et de la P-gp (toutes les cohortes) dans les 7 jours précédant le jour d'étude -1 ou besoin anticipé de tels médicaments pendant l'étude.
12. La participation à une étude de médicament expérimental dans les 45 jours suivant le jour -1 ou le jour -1 correspond à moins de 5 demi-vies du composé expérimental.
13. Dépistage positif pour les drogues d'abus au jour -1 qui ne s'explique pas par un médicament sur ordonnance que le sujet est connu pour prendre.
14. Une condition médicale ou chirurgicale qui peut altérer le métabolisme des médicaments (anticoagulant ou andexanet).
15. Allergie à l'un des ingrédients du véhicule : Tris, arginine, saccharose, acide chlorhydrique, mannitol et polysorbate 80.
16. Allergie au soja ou aux produits à base de soja.
17. Allaitement en cours ou test de grossesse positif au dépistage ou au jour -1.
18. Toute condition qui pourrait interférer avec, ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de participation du sujet à l'étude. Cela comprend, mais sans s'y limiter, l'alcoolisme, la toxicomanie ou l'abus, les maladies psychiatriques, l'épilepsie ou toute perte de connaissance inexpliquée.
19. Le sujet n'est pas jugé par le personnel de l'étude comme ayant un accès veineux bilatéral adéquat.
20. Refus de se conformer aux exigences d'activité de l'étude."