En hälsosam frivillig farmakokinetik (PK)/farmakodynamik (PD), säkerhets- och tolerabilitetsstudie av Andexanet hos friska japanska och kaukasiska ämnen

Inklusionskriterier:

1. Måste vara vid någorlunda god hälsa enligt utredarens bedömning baserat på medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning (inklusive blodtrycks- och pulsmätning), 12-avlednings-EKG och kliniska laboratorietester. Patienter med välkontrollerade, kroniska, stabila tillstånd (t.ex. kontrollerad hypertoni, icke-insulinberoende diabetes, artros, hypotyreos) kan inkluderas baserat på utredarens kliniska bedömning.
2. För alla kohorter utom kohort 5 måste försökspersonerna vara av japansk etnicitet, definierat som fyra etniska japanska morföräldrar. Försökspersoner får inte ha bott utanför Japan i mer än 10 år. För kohort 5 måste försökspersonerna vara av kaukasisk ras.
3. Måste vara mellan 18 och 75 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av Inform Consent Form (ICF).
4. Godkänner att eventuella kost- eller näringstillskott granskas av utredaren och eventuellt hållas under studien om utredaren ger rådet. Standardtillskott av multivitamin och mineral kommer att tillåtas.

5. Går med på att följa studiens preventivmedel och reproduktionsbegränsningar:

   • Män vars sexuella partner är i fertil ålder och/eller som inte är monogama måste använda två acceptabla preventivmetoder, varav minst en måste vara en barriärmetod (t.ex. spermiedödande gel plus kondom), under hela studien. och under minst 1 månad efter administrering av studieläkemedlet; och män måste avstå från att försöka skaffa barn eller donera spermier under en månad efter administreringen av studieläkemedlet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
   • Män som rapporterar kirurgisk sterilisering (t.ex. bilateral vasektomi) måste ha genomgått ingreppet minst 6 månader före administrering av studieläkemedlet.
   • Kirurgiska steriliseringsprocedurer bör stödjas med klinisk dokumentation och noteras i avsnittet Relevant medicinsk historia/aktuella medicinska tillstånd i fallrapportformulären (CRF).
   • Kvinnor i fertil ålder måste använda två medicinskt acceptabla preventivmetoder, varav minst en måste vara en barriärmetod (t.ex. icke-hormoninnehållande intrauterin enhet plus kondom, spermiedödande gel plus kondom, diafragma plus kondom), från tidpunkten för screening och under studiens varaktighet, under minst 1 månad efter administrering av studieläkemedlet. Obs: Oral och lokal användning av hormonella preventivmedel, liksom användning av hormoninnehållande intrauterina enheter, är inte tillåtet på grund av deras ökade risk för tromboembolism. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel; ELLER
   • Postmenopausala kvinnor måste inte ha haft någon regelbunden menstruationsblödning under minst 1 år före initial dosering och antingen vara över 60 år eller ha en förhöjd nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) (dvs > 40 milli-internationella enheter (mIU) )/ml) vid screening;
   • Kvinnor som rapporterar kirurgisk sterilisering (d.v.s. hysterektomi, tubal ligering och/eller bilateral ooforektomi) måste ha genomgått ingreppet minst 6 månader före administrering av studieläkemedlet. Kirurgiska steriliseringsprocedurer bör stödjas med klinisk dokumentation och noteras i avsnittet Relevant medicinsk historia/aktuella medicinska tillstånd i CRF; OCH Alla kvinnliga försökspersoner måste ha ett dokumenterat negativt graviditetstestresultat vid screening och på studiedag -1.
6. Systoliskt blodtryck < 160 mmHg och diastoliskt blodtryck < 90 mmHg vid screening och dag -1.
7. Följande laboratorievärden måste ligga inom det normala laboratoriereferensintervallet inom 45 dagar från dag -1: protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och aktiverad koagulationstid (ACT); hemoglobin, hematokrit och trombocytantal.
8. Följande laboratorievärden måste vara lika med eller under 2 gånger den övre normalgränsen (ULN) inom 45 dagar från Dag -1: Aspartataminotransferas (ASAT)/alaninaminotransferas (ALAT) och totalt bilirubin.
9. Screening serumkreatinin måste vara under 1,5 mg/dL inom 45 dagar från dag -1.
10. Kroppsmassaindex på mindre än 30 kg/m2, inklusive, och kroppsvikt mellan 50 kg och 80 kg, inklusive. Dessutom måste försökspersoner väga över 60 kg för kohorter 3, 4 och 10.
11. Går med på att avstå från alkoholkonsumtion under hemvistperioden och från användning av missbruksdroger under studiens varaktighet.
12. Kan läsa och ge skriftligt informerat samtycke och har undertecknat ett samtyckesformulär som godkänts av Investigator's Institutional Review Board (IRB) eller Independent Ethics Committee (IEC)."

Exklusions kriterier:

1. Tidigare användning av andexanet eller tidigare deltagande i den aktuella studien (även om försökspersonen fick placebo).
2. Historik med onormal blödning, tecken eller symtom på aktiv blödning eller riskfaktorer för blödning.
3. Har ett avföringsprov som var positivt för ockult blod inom 6 månader efter studiescreening eller under screeningperioden.

4. Tidigare eller aktuell medicinsk historia av trombos, alla tecken eller symtom som tyder på en ökad risk för ett systemiskt trombotiskt tillstånd eller trombotisk händelse, eller nyligen inträffade händelser som kan öka risken för trombos.

   a. Till exempel patienter med känt eller misstänkt hyperkoagulerbart tillstånd, anamnes på venös tromboembolism (VTE), djup ventrombos (DVT), stroke, hjärtinfarkt (MI), cancer (annat än hudcancer som inte är melanom), förmaksflimmer, hjärta misslyckande, kardiomyopati, flebit, ödem i nedre extremiteterna, större operation eller trauma inom 2 månader efter studiedag -1, flygresor med en planerad flygtid för ett enskilt flygsegment ≥ 6 timmar under de 4 veckorna före studiedag -1, eller allmän orörlighet är uteslutna.

5. Absolut eller relativ kontraindikation mot antikoagulering eller behandling med apixaban, rivaroxaban och/eller edoxaban.
6. Tidigare konsumtion av (på valfri väg) en eller flera doser av acetylsalicylsyra (inklusive spädbarnsaspirin), salicylat eller subsalicylat, andra trombocythämmande läkemedel (t.ex. tiklopidin, klopidogrel), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, fibrinolytiska eller andra antikoagulantia inom 7 dagar före dag -1 eller förväntas kräva sådana läkemedel under studien.
7. Mottagande av (på valfri väg) hormonell preventivmetod, postmenopausal hormonersättningsterapi (HRT) (inklusive receptfria produkter) eller testosteron under de 4 veckorna före studiedag -1 eller förväntas kräva sådana läkemedel under studie.

8. Familjehistoria av eller riskfaktorer för ett hyperkoagulerbart eller trombotiskt tillstånd, inklusive något av följande:

   1. Faktor V Leiden bärare eller homozygot.
   2. Protein C-, S- eller ATIII-aktivitet under det normala intervallet.
9. Anamnes på vuxen astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom eller aktuell regelbunden eller vid behov användning av inhalationsmediciner.
10. Aktivt hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller HIV-1/2-infektion.
11. Användning av alla läkemedel som är starka dubbla hämmare eller inducerare av CYP3A4 (endast apixaban- och rivaroxaban-kohorter) och P-gp (alla kohorter) inom 7 dagar före studiedag -1 eller förväntat behov av sådana läkemedel under studien.
12. Deltagande i en prövningsläkemedelsstudie inom 45 dagar efter dag -1 eller dag -1 är inom 5 halveringstider av undersökningssubstansen.
13. Positiv screening för missbruk av droger på dag -1 som inte förklaras av en receptbelagd medicin som personen är känd för att ta.
14. Ett medicinskt eller kirurgiskt tillstånd som kan försämra metabolismen av läkemedel (antikoagulant eller andexanet).
15. Allergi mot någon av vehikelingredienserna: Tris, arginin, sackaros, saltsyra, mannitol och polysorbat 80.
16. Allergi mot soja eller sojaprodukter.
17. Aktuell amning eller positivt graviditetstest vid screening eller dag -1.
18. Varje tillstånd som skulle kunna störa, eller för vilket behandlingen kan störa, genomförandet av studien eller tolkningen av studieresultaten, eller som enligt utredaren skulle öka risken för försökspersonens deltagande i studien. Detta inkluderar men är inte begränsat till alkoholism, drogberoende eller missbruk, psykiatrisk sjukdom, epilepsi eller oförklarliga blackouts.
19. Försökspersonen bedöms inte av studiepersonalen ha adekvat bilateral venös åtkomst.
20. Ovilja att följa studiens aktivitetskrav."