Een gezonde vrijwillige farmacokinetiek (PK)/farmacodynamica (PD), veiligheids- en verdraagbaarheidsstudie van Andexanet bij gezonde Japanse en blanke proefpersonen

Inclusiecriteria:

1. Moet in redelijk goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek (inclusief bloeddruk- en polsslagmeting), 12-afleidingen ECG en klinische laboratoriumtests. Proefpersonen met goed gecontroleerde, chronische, stabiele aandoeningen (bijv. gecontroleerde hypertensie, niet-insulineafhankelijke diabetes, osteoartritis, hypothyreoïdie) kunnen worden ingeschreven op basis van het klinische oordeel van de onderzoeker.
2. Voor alle cohorten behalve cohort 5 moeten proefpersonen van Japanse etniciteit zijn, gedefinieerd als het hebben van vier etnisch Japanse grootouders. Proefpersonen mogen niet langer dan 10 jaar buiten Japan hebben gewoond. Voor cohort 5 moeten proefpersonen van blank ras zijn.
3. Moet tussen de 18 en 75 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het Inform Consent Form (ICF).
4. Stemt ermee in om alle voedings- of voedingssupplementen door de onderzoeker te laten beoordelen en mogelijk tijdens het onderzoek vast te houden op advies van de onderzoeker. Standaard suppletie met multivitaminen en mineralen is toegestaan.

5. Stemt ermee in zich te houden aan de anticonceptie- en reproductiebeperkingen van het onderzoek:

   • Mannen van wie de seksuele partner in de vruchtbare leeftijd is en/of die niet monogaam zijn, moeten twee aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken, waarvan er ten minste één een barrièremethode moet zijn (bijv. zaaddodende gel plus condoom), gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende ten minste 1 maand na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; en mannen moeten afzien van pogingen om een ​​kind te verwekken of sperma te doneren in de 1 maand na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
   • Mannen die chirurgische sterilisatie melden (bijv. bilaterale vasectomie) moeten de procedure ten minste 6 maanden vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel ondergaan hebben.
   • Chirurgische sterilisatieprocedures moeten worden ondersteund met klinische documentatie en worden vermeld in de sectie Relevante medische geschiedenis/huidige medische aandoeningen van de case report-formulieren (CRF's).
   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten twee medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken, waarvan er ten minste één een barrièremethode moet zijn (bijv. een hormoonvrij spiraaltje plus condoom, zaaddodende gel plus condoom, pessarium plus condoom), vanaf de tijd van de screening en voor de duur van het onderzoek, tot ten minste 1 maand na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Het gebruik van orale en topische hormonale anticonceptiva, evenals het gebruik van hormoonbevattende spiraaltjes, is niet toegestaan ​​vanwege het verhoogde risico op trombo-embolie. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; OF
   • Postmenopauzale vrouwen moeten gedurende ten minste 1 jaar vóór de eerste dosering geen regelmatige menstruatiebloedingen hebben gehad en ouder zijn dan 60 jaar of een verhoogd plasma follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau hebben (d.w.z. > 40 milli-internationale eenheden (mIU). )/ml) bij Screening;
   • Vrouwen die chirurgische sterilisatie melden (d.w.z. hysterectomie, afbinden van de eileiders en/of bilaterale ovariëctomie) moeten de procedure ten minste 6 maanden vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel ondergaan hebben. Chirurgische sterilisatieprocedures moeten worden ondersteund met klinische documentatie en worden vermeld in de sectie Relevante medische geschiedenis/huidige medische aandoeningen van het CRF; EN Alle vrouwelijke proefpersonen moeten een gedocumenteerd negatief zwangerschapstestresultaat hebben bij de screening en op studiedag -1.
6. Systolische bloeddruk < 160 mmHg en diastolische bloeddruk < 90 mmHg op screening en dag -1.
7. De volgende laboratoriumwaarden moeten binnen 45 dagen na dag -1 binnen het normale laboratoriumreferentiebereik liggen: protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en geactiveerde stollingstijd (ACT); hemoglobine, hematocriet en het aantal bloedplaatjes.
8. De volgende laboratoriumwaarden moeten binnen 45 dagen na dag -1 gelijk zijn aan of lager zijn dan 2 keer de bovengrens van normaal (ULN): aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) en totaal bilirubine.
9. Het screeningsserumcreatinine moet binnen 45 dagen na dag -1 lager zijn dan 1,5 mg/dl.
10. Body mass index van minder dan 30 kg/m2 en een lichaamsgewicht tussen 50 kg en 80 kg. Bovendien moeten proefpersonen zwaarder zijn dan 60 kg voor cohorten 3, 4 en 10.
11. Stemt ermee in zich te onthouden van alcoholgebruik gedurende de verblijfsperiode en van het gebruik van drugsmisbruik gedurende de duur van de studie.
12. Kan schriftelijke geïnformeerde toestemming lezen en geven en heeft een toestemmingsformulier ondertekend dat is goedgekeurd door de Investigator's Institutional Review Board (IRB) of Independent Ethics Committee (IEC)."

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder gebruik van andexanet of eerdere deelname aan het huidige onderzoek (zelfs als de proefpersoon een placebo kreeg).
2. Geschiedenis van abnormale bloedingen, tekenen of symptomen van actieve bloedingen of risicofactoren voor bloedingen.
3. Heeft een ontlastingsmonster dat positief was voor occult bloed binnen 6 maanden na onderzoeksscreening of tijdens de screeningperiode.

4. Voorgeschiedenis van trombose in het verleden of heden, enig teken of symptoom dat wijst op een verhoogd risico op een systemische trombotische aandoening of trombotische gebeurtenis, of recente gebeurtenissen die het risico op trombose kunnen verhogen.

   a. Bijvoorbeeld personen met een bekende of vermoede toestand van hypercoagulatie, voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie (VTE), diepe veneuze trombose (DVT), beroerte, myocardinfarct (MI), kanker (anders dan niet-melanoom huidkanker), atriumfibrilleren, falen, cardiomyopathie, flebitis, oedeem van de onderste ledematen, grote operatie of trauma binnen 2 maanden na Studiedag -1, vliegtuigreizen met een geplande vliegtijd voor een enkel vluchtsegment ≥ 6 uur gedurende de 4 weken voorafgaand aan Studiedag -1, of algemene immobiliteit zijn uitgesloten.

5. Absolute of relatieve contra-indicatie voor antistolling of behandeling met apixaban, rivaroxaban en/of edoxaban.
6. Eerdere consumptie van (via welke route dan ook) een of meer doses aspirine (inclusief baby-aspirine), salicylaat of subsalicylaat, andere bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. dagen voorafgaand aan Dag -1 of verwacht dergelijke medicijnen nodig te hebben tijdens het onderzoek.
7. Ontvangst van (via welke route dan ook) hormonale anticonceptie, postmenopauzale hormoonsubstitutietherapie (HST) (inclusief vrij verkrijgbare producten), of testosteron gedurende de 4 weken voorafgaand aan Studiedag -1 of verwacht wordt dat dergelijke geneesmiddelen nodig zullen zijn tijdens de studie.

8. Familiegeschiedenis van of risicofactoren voor een hypercoaguleerbare of trombotische aandoening, waaronder een van de volgende:

   1. Factor V Leiden drager of homozygoot.
   2. Proteïne C-, S- of ATIII-activiteit onder het normale bereik.
9. Geschiedenis van volwassen astma of chronische obstructieve longziekte of huidig ​​​​regelmatig of indien nodig gebruik van inhalatiemedicatie.
10. Actief hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of HIV-1/2-infectie.
11. Gebruik van geneesmiddelen die sterke dubbele remmers of inductoren zijn van CYP3A4 (alleen apixaban- en rivaroxaban-cohorten) en P-gp (alle cohorten) binnen 7 dagen voorafgaand aan Studiedag -1 of de verwachte behoefte aan dergelijke geneesmiddelen tijdens de studie.
12. Deelname aan een medicijnonderzoek binnen 45 dagen na Dag -1 of Dag -1 is binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel.
13. Positieve screening op misbruik van drugs op dag -1 die niet wordt verklaard door een voorgeschreven medicijn waarvan bekend is dat de proefpersoon het gebruikt.
14. Een medische of chirurgische aandoening die het metabolisme van geneesmiddelen (antistollingsmiddelen of andexanet) kan verstoren.
15. Allergie voor een van de ingrediënten van het voertuig: Tris, arginine, sucrose, zoutzuur, mannitol en polysorbaat 80.
16. Allergie voor soja of sojaproducten.
17. Huidige borstvoeding of een positieve zwangerschapstest op Screening of Dag -1.
18. Elke aandoening die de uitvoering van het onderzoek of de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren of waarvoor de behandeling zou kunnen interfereren, of die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname van de proefpersoon aan het onderzoek zou vergroten. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, alcoholisme, drugsverslaving of -misbruik, psychiatrische aandoeningen, epilepsie of onverklaarbare black-outs.
19. Het onderzoekspersoneel oordeelt dat de proefpersoon geen adequate bilaterale veneuze toegang heeft.
20. Onwil om te voldoen aan de activiteitsvereisten van de studie."