Az Andexanet egészséges önkéntes farmakokinetikai (PK)/farmakodinamikai (PD), biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálata egészséges japán és kaukázusi alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Meglehetősen jó egészségi állapotban kell lennie, ahogy azt a vizsgáló az anamnézis, a teljes fizikális vizsgálat (beleértve a vérnyomás és a pulzusszám mérését), a 12 elvezetéses EKG és a klinikai laboratóriumi vizsgálatok alapján megállapította. A jól kontrollált, krónikus, stabil állapotú alanyok (pl. kontrollált magas vérnyomás, nem inzulinfüggő diabétesz, osteoarthritis, hypothyreosis) a vizsgáló klinikai megítélése alapján vehetők fel.
2. Az 5. kohorsz kivételével minden kohorsz esetében a alanyoknak japán etnikumúaknak kell lenniük, és négy etnikai japán nagyszülővel kell rendelkezniük. Előfordulhat, hogy az alanyok 10 évnél tovább nem éltek Japánon kívül. Az 5. kohorszban az alanyoknak kaukázusi származásúaknak kell lenniük.
3. 18 és 75 év közötti életkornak kell lennie az Inform Consent Form (ICF) aláírásakor.
4. Hozzájárul ahhoz, hogy a vizsgáló felülvizsgáljon minden étrend- vagy táplálék-kiegészítőt, és a vizsgálat során esetlegesen megtartsa, ha a vizsgáló ezt tanácsolja. A standard multivitamin- és ásványianyag-kiegészítés megengedett.

5. beleegyezik abba, hogy betartja a vizsgálat fogamzásgátlási és reprodukciós korlátozásait:

   • Azoknak a férfiaknak, akiknek szexuális partnere fogamzóképes és/vagy nem monogám, a vizsgálat teljes időtartama alatt két elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amelyek közül legalább az egyiknek barrier módszernek kell lennie (pl. spermicid gél és óvszer). és legalább 1 hónapig a vizsgálati gyógyszer beadását követően; a férfiaknak pedig tartózkodniuk kell a gyermeknemzési kísérlettől vagy a spermaadástól a vizsgálati gyógyszer beadását követő 1 hónapban. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
   • Azoknak a férfiaknak, akik műtéti sterilizálásról (például kétoldali vazektómiáról) számoltak be, legalább 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt át kell esniük az eljáráson.
   • A sebészeti sterilizációs eljárásokat klinikai dokumentációval kell alátámasztani, és fel kell jegyezni az esetjelentési űrlapok (CRF) vonatkozó kórtörténet/aktuális egészségügyi állapotok szakaszában.
   • A fogamzóképes korú nőknek két orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amelyek közül legalább az egyiknek barrier módszernek kell lennie (pl. nem hormontartalmú méhen belüli eszköz plusz óvszer, spermicid gél plusz óvszer, rekeszizom és óvszer). a szűrés idejére és a vizsgálat időtartamára, a vizsgált gyógyszer beadását követő legalább 1 hónapig. Megjegyzés: Az orális és helyi hormonális fogamzásgátlók, valamint a hormontartalmú méhen belüli eszközök használata nem megengedett a tromboembólia fokozott kockázata miatt. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer; VAGY
   • A posztmenopauzás nőknek a kezdeti adagolás előtt legalább 1 évig nem kellett rendszeres menstruációs vérzést okozniuk, és 60 évesnél idősebbeknek kell lenniük, vagy megemelkedett plazma tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjük (azaz > 40 milli-nemzetközi egység (mIU). )/mL) szűréskor;
   • Azoknak a nőknek, akik műtéti sterilizálásról (azaz méheltávolításról, petevezeték lekötésről és/vagy kétoldali petefészekeltávolításról) számoltak be, legalább 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt át kell esniük az eljáráson. A sebészeti sterilizációs eljárásokat klinikai dokumentációval kell alátámasztani, és fel kell jegyezni a CRF Releváns kórtörténet/Jelenlegi egészségügyi állapotok című részében; ÉS Minden női alanynak dokumentált negatív terhességi teszt eredménnyel kell rendelkeznie a szűréskor és az -1. vizsgálati napon.
6. A szisztolés vérnyomás < 160 Hgmm és a diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm a szűréskor és az -1. napon.
7. A következő laboratóriumi értékeknek a normál laboratóriumi referenciatartományon belül kell lenniük a -1. napot követő 45 napon belül: protrombin idő (PT), aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) és aktivált alvadási idő (ACT); hemoglobin, hematokrit és vérlemezkeszám.
8. A következő laboratóriumi értékeknek a normálérték felső határának (ULN) kétszeresének kell lenniük, vagy az alatt kell lenniük az -1. napot követő 45 napon belül: Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) és összbilirubin.
9. A szűrési szérum kreatinin értékének 1,5 mg/dl alatt kell lennie az -1. napot követő 45 napon belül.
10. A testtömeg-indexe 30 kg/m2-nél kisebb, és a testtömeg 50 kg és 80 kg között van. Ezenkívül a 3., 4. és 10. kohorszban az alanyoknak 60 kg-nál nagyobbnak kell lenniük.
11. Beleegyezik abba, hogy tartózkodik az alkoholfogyasztástól a tartózkodási idő alatt, és a visszaélésszerű kábítószer-használattól a vizsgálat időtartama alatt.
12. Képes elolvasni és írásos beleegyező nyilatkozatot adni, és aláírta a Nyomozó Intézményi Felülvizsgáló Testülete (IRB) vagy a Független Etikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott hozzájárulási űrlapot."

Kizárási kritériumok:

1. Az andexanet korábbi használata vagy korábbi részvétel a jelenlegi vizsgálatban (még akkor is, ha az alany placebót kapott).
2. Rendellenes vérzés a kórelőzményben, aktív vérzés jelei vagy tünetei, vagy a vérzés kockázati tényezői.
3. Olyan székletmintája van, amely pozitívnak bizonyult rejtett vérre a vizsgálatot követő 6 hónapon belül vagy a szűrési időszak alatt.

4. A trombózis múltbeli vagy jelenlegi kórtörténete, bármely jel vagy tünet, amely szisztémás trombózisos állapot vagy trombózisos esemény fokozott kockázatára utal, vagy olyan közelmúltbeli események, amelyek növelhetik a trombózis kockázatát.

   a. Például olyan személyek, akiknek ismert vagy gyaníthatóan hiperkoagulálható állapotuk van, vénás thromboembolia (VTE), mélyvénás trombózis (DVT), szélütés, szívinfarktus (MI), rák (a nem melanómás bőrrákon kívül), pitvarfibrilláció, szív kudarc, cardiomyopathia, phlebitis, alsó végtagi ödéma, jelentős műtét vagy trauma a -1 vizsgálati napot követő 2 hónapon belül, repülőgépes utazás bármely repülési szakasz tervezett repülési idejével ≥ 6 óra a -1 vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy általános mozdulatlanság kizárt.

5. Abszolút vagy relatív ellenjavallat az antikoaguláns vagy apixaban, rivaroxaban és/vagy edoxaban kezelésre.
6. Egy vagy több adag aszpirin (beleértve a baba-aszpirint is), szalicilát vagy szubszalicilát, egyéb vérlemezke-gátló szerek (pl. tiklopidin, klopidogrél), nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek, fibrinolitikum vagy bármilyen véralvadásgátló előzetes fogyasztása (bármilyen módon) 7 napon belül. nappal a -1. nap előtt, vagy várhatóan ilyen gyógyszerekre lesz szükség a vizsgálat során.
7. Hormonális fogamzásgátlás, menopauza utáni hormonpótló terápia (HRT) (beleértve a vény nélkül kapható termékeket) vagy tesztoszteron bevétele (bármilyen módon) az -1 vizsgálati napot megelőző 4 hét során, vagy várhatóan ilyen gyógyszerekre lesz szükség a vizsgálat során. tanulmány.

8. Hiperkoagulálható vagy trombózisos állapot családi anamnézisében vagy kockázati tényezőiben, beleértve a következők egyikét:

   1. V. faktor Leiden hordozó vagy homozigóta.
   2. Protein C, S vagy ATIII aktivitása a normál tartomány alatt van.
9. Felnőttkori asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség a kórtörténetben, vagy jelenleg rendszeresen vagy szükség szerint inhalációs gyógyszerek alkalmazása.
10. Aktív hepatitis B vírus (HBV), Hepatitis C vírus (HCV) vagy HIV-1/2 fertőzés.
11. Bármilyen olyan gyógyszer alkalmazása, amely erős kettős inhibitora vagy induktora a CYP3A4-nek (csak az apixaban és rivaroxaban kohorsz) és a P-gp-nek (minden kohorsz) az -1. vizsgálati napot megelőző 7 napon belül, vagy az ilyen gyógyszerekre a vizsgálat során várhatóan szükség van.
12. A vizsgálati gyógyszervizsgálatban való részvétel a -1. vagy -1. napot követő 45 napon belül a vizsgált vegyület 5 felezési idején belül van.
13. Pozitív képernyő a kábítószerrel való visszaélésről a -1. napon, amely nem magyarázható az alany által ismert vényköteles gyógyszerekkel.
14. Orvosi vagy műtéti állapot, amely károsíthatja a gyógyszer (antikoaguláns vagy andexanet) metabolizmusát.
15. Allergia a vivőanyag bármely összetevőjére: trisz, arginin, szacharóz, sósav, mannit és poliszorbát 80.
16. Allergia szójára vagy szójatermékekre.
17. Jelenlegi szoptatás vagy pozitív terhességi teszt a szűréskor vagy -1. napon.
18. Minden olyan állapot, amely zavarhatja, vagy amelynél a kezelés zavarhatja a vizsgálat lefolytatását vagy a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy amely a Vizsgáló véleménye szerint növelné az alany vizsgálatban való részvételének kockázatát. Ide tartozik többek között az alkoholizmus, a kábítószer-függőség vagy a visszaélés, a pszichiátriai betegségek, az epilepszia vagy bármilyen megmagyarázhatatlan ájulás.
19. A vizsgálati személyzet nem ítéli meg úgy, hogy az alany megfelelő bilaterális vénás hozzáféréssel rendelkezik.
20. Nem hajlandó betartani a tanulmány tevékenységi követelményeit."