Uno studio volontario sano di farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD), sicurezza e tollerabilità di Andexanet in soggetti sani giapponesi e caucasici

Criterio di inclusione:

1. Deve essere in condizioni di salute ragionevolmente buone, come stabilito dallo sperimentatore sulla base di anamnesi, esame fisico completo (compresa la misurazione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca), ECG a 12 derivazioni e test clinici di laboratorio. I soggetti con condizioni ben controllate, croniche e stabili (ad esempio, ipertensione controllata, diabete non insulino-dipendente, osteoartrite, ipotiroidismo) possono essere arruolati in base al giudizio clinico dello sperimentatore.
2. Per tutte le coorti ad eccezione della Coorte 5, i soggetti devono essere di etnia giapponese, definita come avente quattro nonni di etnia giapponese. I soggetti potrebbero non aver vissuto fuori dal Giappone per più di 10 anni. Per la Coorte 5, i soggetti devono essere di razza caucasica.
3. Deve avere un'età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi, al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
4. Accetta che eventuali supplementi dietetici o nutrizionali vengano esaminati dallo Sperimentatore e potenzialmente detenuti durante lo studio se consigliato dallo Sperimentatore. Sarà consentita l'integrazione multivitaminica e minerale standard.

5. Accetta di rispettare le restrizioni contraccettive e riproduttive dello studio:

   • Gli uomini il cui partner sessuale è in età fertile e/o che non sono monogami devono utilizzare due metodi contraccettivi accettabili, almeno uno dei quali deve essere un metodo di barriera (ad esempio, gel spermicida più preservativo), per l'intera durata dello studio e per almeno 1 mese dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio; e gli uomini devono astenersi dal tentare di procreare o donare sperma nel mese successivo alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
   • Gli uomini che riferiscono di sterilizzazione chirurgica (ad es. vasectomia bilaterale) devono aver subito la procedura almeno 6 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
   • Le procedure di sterilizzazione chirurgica devono essere supportate da documentazione clinica e annotate nella sezione Anamnesi medica rilevante/Condizioni mediche attuali dei moduli di segnalazione dei casi (CRF).
   • Le donne in età fertile devono utilizzare due metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico, almeno uno dei quali deve essere un metodo di barriera (ad es. dispositivo intrauterino non contenente ormoni più preservativo, gel spermicida più preservativo, diaframma più preservativo), dal momento dello Screening e per la durata dello studio, per almeno 1 mese dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Nota: l'uso di contraccettivi ormonali orali e topici, così come l'uso di dispositivi intrauterini contenenti ormoni, non è consentito a causa del loro aumentato rischio di tromboembolia. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; O
   • Le donne in postmenopausa non devono aver avuto sanguinamento mestruale regolare per almeno 1 anno prima della somministrazione iniziale e devono avere un'età superiore ai 60 anni o avere un livello plasmatico elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) (cioè > 40 milli-unità internazionali (mIU) )/mL) allo screening;
   • Le donne che riferiscono di sterilizzazione chirurgica (ad es. isterectomia, legatura delle tube e/o ovariectomia bilaterale) devono aver subito la procedura almeno 6 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le procedure di sterilizzazione chirurgica devono essere supportate da documentazione clinica e annotate nella sezione Anamnesi medica rilevante/Condizioni mediche attuali del CRF; E Tutti i soggetti di sesso femminile devono avere un risultato del test di gravidanza negativo documentato allo Screening e il giorno di studio -1.
6. Pressione arteriosa sistolica < 160 mmHg e pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg allo screening e al giorno -1.
7. I seguenti valori di laboratorio devono rientrare nel normale intervallo di riferimento del laboratorio entro 45 giorni dal giorno -1: tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di coagulazione attivata (ACT); Emoglobina, ematocrito e conta piastrinica.
8. I seguenti valori di laboratorio devono essere pari o inferiori a 2 volte il limite superiore della norma (ULN) entro 45 giorni dal Giorno -1: Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina totale.
9. La creatinina sierica di screening deve essere inferiore a 1,5 mg/dL entro 45 giorni dal giorno -1.
10. Indice di massa corporea inferiore a 30 kg/m2 inclusi e peso corporeo compreso tra 50 kg e 80 kg inclusi. Inoltre, i soggetti devono essere superiori a 60 kg per le coorti 3, 4 e 10.
11. Accetta di astenersi dal consumo di alcol per la durata del periodo di domicilio e dall'uso di droghe d'abuso per la durata dello studio.
12. In grado di leggere e dare il consenso informato scritto e ha firmato un modulo di consenso approvato dall'Institutional Review Board (IRB) o dall'Independent Ethics Committee (IEC) dell'investigatore."

Criteri di esclusione:

1. Precedente utilizzo di andexanet o precedente partecipazione allo studio in corso (anche se il soggetto ha ricevuto placebo).
2. Storia di sanguinamento anomalo, segni o sintomi di sanguinamento attivo o fattori di rischio per sanguinamento.
3. Ha un campione di feci positivo per sangue occulto entro 6 mesi dallo screening dello studio o durante il periodo di screening.

4. Anamnesi passata o attuale di trombosi, qualsiasi segno o sintomo che suggerisca un aumento del rischio di una condizione trombotica sistemica o di un evento trombotico, o eventi recenti che possono aumentare il rischio di trombosi.

   un. Ad esempio, soggetti con uno stato di ipercoagulabilità noto o sospetto, anamnesi di tromboembolia venosa (TEV), trombosi venosa profonda (TVP), ictus, infarto del miocardio (MI), cancro (diverso dal cancro della pelle non melanoma), fibrillazione atriale, fallimento, cardiomiopatia, flebite, edema degli arti inferiori, intervento chirurgico maggiore o trauma entro 2 mesi dal giorno di studio -1, viaggio in aereo con un tempo di volo pianificato per ogni singolo segmento di volo ≥ 6 ore durante le 4 settimane precedenti il ​​giorno di studio -1, o l'immobilità generale sono escluse.

5. Controindicazione assoluta o relativa alla terapia anticoagulante o al trattamento con apixaban, rivaroxaban e/o edoxaban.
6. Precedente consumo di (per qualsiasi via) una o più dosi di aspirina (compresa l'aspirina per bambini), salicilato o subsalicilato, altri farmaci antipiastrinici (ad es. ticlopidina, clopidogrel), farmaci antinfiammatori non steroidei, fibrinolitici o qualsiasi anticoagulante entro 7 giorni prima del Giorno -1 o si prevede che richiedano tali farmaci durante lo studio.
7. Assunzione di (tramite qualsiasi via) contraccezione ormonale, terapia ormonale sostitutiva post-menopausale (HRT) (inclusi prodotti da banco) o testosterone durante le 4 settimane precedenti il ​​Giorno di studio -1 o si prevede che richiedano tali farmaci durante il studio.

8. Storia familiare o fattori di rischio per una condizione di ipercoagulabilità o trombosi, incluso uno dei seguenti:

   1. Portatore del fattore V Leiden o omozigote.
   2. Attività della proteina C, S o ATIII al di sotto del range normale.
9. Storia di asma dell'adulto o broncopneumopatia cronica ostruttiva o attuale uso regolare o secondo necessità di farmaci per inalazione.
10. Virus attivo dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o infezione da HIV-1/2.
11. Uso di qualsiasi farmaco che sia un forte doppio inibitore o induttore del CYP3A4 (solo coorti apixaban e rivaroxaban) e P-gp (tutte le coorti) entro 7 giorni prima del giorno di studio -1 o necessità anticipata di tali farmaci durante lo studio.
12. La partecipazione a uno studio su un farmaco sperimentale entro 45 giorni dal Giorno -1 o dal Giorno -1 è entro 5 emivite del composto sperimentale.
13. Screening positivo per droghe d'abuso al giorno -1 che non è spiegato da una prescrizione di farmaci che il soggetto sta assumendo.
14. Una condizione medica o chirurgica che può compromettere il metabolismo del farmaco (anticoagulante o andexanet).
15. Allergia a uno qualsiasi degli ingredienti del veicolo: Tris, arginina, saccarosio, acido cloridrico, mannitolo e polisorbato 80.
16. Allergia alla soia o ai prodotti a base di soia.
17. Allattamento al seno in corso o test di gravidanza positivo allo screening o al giorno -1.
18. Qualsiasi condizione che potrebbe interferire con, o per la quale il trattamento potrebbe interferire con, la conduzione dello studio o l'interpretazione dei risultati dello studio, o che a parere dello Sperimentatore aumenterebbe il rischio di partecipazione del soggetto allo studio. Ciò include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, alcolismo, dipendenza o abuso di droghe, malattie psichiatriche, epilessia o eventuali blackout inspiegabili.
19. Il soggetto non è giudicato dal personale dello studio per avere un adeguato accesso venoso bilaterale.
20. Riluttanza ad aderire ai requisiti di attività dello studio."